系统性硬化症肺间质纤维化症状：系统性硬化症相关间质性肺病的诊断和管理

系统性硬化症（SSc）是一种自身免疫性结缔组织疾病，病理性特点为皮肤和内脏的纤维化并伴血管病变。SSc是一种罕见的疾病，主要影响年轻和中年妇女，导致发病率和死亡率成比例的上升。间质性肺病（ILD）是系统性硬化症患者中最常见的死亡原因，其患病率高达30%，10年死亡率高达40%。间质性肺病在非裔美国人和弥漫性皮肤硬化或抗拓扑异构酶1抗体的人群中更为常见。本文将探讨系统性硬化相关性间质性肺病（SSc-ILD）的流行病学、发病机制、诊断和管理。

SSc-ILD的流行病学

高达80%的SSc患者的胸部高分辨率CT和高达90%的尸检患者存在明显的肺间质病变，但只有30%-40%的患者会发展为具有临床意义的ILD，10年死亡率为40%。ILD的患病率在疾病的发展过程中呈上升趋势。

SSc-ILD的发病机制

SSc-ILD被认为是纤维化、自身免疫、炎症和血管损伤相互作用的结果。初始被认为是肺泡上皮或肺血管系统的损伤，或两者同时损伤，然后是免疫系统的异常激活，成纤维细胞的聚集和激活，细胞外基质的过度增生，最终导致瘢痕取代正常的肺结构。

SSc-ILD的临床表现

SSc-ILD最常见疲劳、劳力性呼吸困难和干咳，但起病初期一般无特殊症状。体格检查时，听诊可闻及双侧肺基底部有“Velcro”啰音。在SSc-ILD早期，肺功能检查可以正常。

SSc-ILD的影像学

HRCT上最常见的影像学表现是非特异性间质性肺炎，在80%以上的SSc-ILD患者中可见（图A-E）。特征是成片状磨玻璃样改变，尤以胸膜下区域明显。在SSc-ILD患者中，只有10%的患者存在明确的间质性肺炎模式，没有磨玻璃样变但伴有蜂窝样变。

SSc-ILD的治疗

1.一般预防措施

在具体治疗之前，应考虑一般的预防措施。应鼓励所有SSc患者，尤其是SSc-ILD患者戒烟。胃食管反流是SSc-ILD患者常见的合并症，推荐使用质子泵抑制剂、组胺2受体阻断剂、促胃动力药和生活方式改变治疗胃食管反流。建议所有患者每年接种流感疫苗，同时接种肺炎球菌病疫苗。

2.药物治疗

（1）环磷酰胺

环磷酰胺（CYC）是一种细胞毒性药物，通过烷化作用抑制淋巴因子的产生，同时通过修复血管内皮细胞减轻炎症反应。口服或静脉使用CYC是SSc-ILD治疗的首选。硬皮病肺研究Ⅰ（口服环磷酰胺1年，最大剂量为2 mg/kg/d）显示，与安慰剂相比，统计学上FVC有显著改善，但停药后缺乏持续获益，故需要联合其他药物维持治疗。

（2）霉酚酸酯

霉酚酸酯（MMF）是淋巴细胞增殖的抑制剂，对于治疗SSc-ILD，是一种比CYC更安全且毒性更小的替代品。一项为期2年研究显示，CYC和MMF两种治疗均显著改善肺功能，但MMF耐受性较好，且毒性较低。Owen等研究表明，与AZA治疗相比，MMF治疗可使患者临床稳定长达36个月，早期不良事件发生率较低。

（3）利妥昔单抗

利妥昔单抗是一种针对B细胞CD20抗原的单克隆抗体，已被提议作为SSc-ILD患者的潜在疗法。越来越多的证据支持B细胞可能参与SSc-ILD的发病机制。开放标签试验病例报告和一项随机对照试验表明，利妥昔单抗在治疗SSc-ILD中可能发挥作用。在一项前瞻性的观察研究中，20名弥漫性SSc患者在接受利妥昔单抗治疗12个月后，FVC和TLC较基线水平显著升高。

（4）尼达尼布

尼达尼布是一种具有抗炎和抗纤维化作用的药物，已被批准用于治疗特发性肺纤维化（IPF）患者。在2019年9月，尼达尼布在美国被批准作为第一个且是唯一的用以减缓系统性硬化症相关间质性肺病患者肺功能下降速度的药物。

（5）静脉注射免疫球蛋白

静脉注射免疫球蛋白（IVIg）对SSc患者的影响尚不清楚。一些报告表明IVIg治疗对个体患者有益，但只有少数记录了SSc-ILD的临床过程。Levy等人报告了3例患者，其中1例为轻度限制性肺疾病，在总剂量为56g IVIg治疗后，肺扩散指数改善。

（6）肺移植

肺移植是一种可行且可能挽救生命的方法，用于治疗患有终末期ILD的SSc患者。然而，由于多种并发症（包括胃食管反流、运动障碍、肾功能损害、溃疡引起的皮肤破裂和心律失常）增加了手术相关死亡的风险，SSc被认为是移植的不佳因素。

参考文献：

[1]Perelas A, Silver RM, Arrossi AV, Highland KB. Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Lancet Respir Med. 2020;8(3):304‐320. doi:10.1016/S2213-2600(19)30480-1

[2]Cottin V, Brown K K. Interstitial lung disease associated with systemic sclerosis (SSc-ILD)[J]. Respiratory research, 2019, 20(1): 13.

[3]Giacomelli R, Liakouli V, Berardicurti O, et al. Interstitial lung disease in systemic sclerosis: current and future treatment[J]. Rheumatology international, 2017, 37(6): 853-863.

[4]Volkmann ER, Tashkin DP. Treatment of Systemic Sclerosis-related Interstitial Lung Disease: A Review of Existing and Emerging Therapies. Ann Am Thorac Soc. 2016;13(11):2045‐2056. doi:10.1513/AnnalsATS.201606-426FR