肝损伤时乙酰半胱氨酸怎么用？乙酰半胱氨酸在肝病患者的应用
一、背景
N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine, NAC）最早作为一种口服黏液溶解剂应用于临床上治疗多种呼吸系统疾病。
随着对NAC认识的不断深入，发现它有抗氧化、细胞保护和改善微循环的作用。
2004年美国Cumberland制药公司研发的N-乙酰半胱氨酸静脉制剂Acetadote注册上市，是唯一被FDA批准用于治疗药物引起的急性肝衰竭（对乙酰氨基酚）的药物。英国药典1993和2019版也收录用于药物性肝衰竭的治疗。
近年来对各种原因所致肝功能衰竭的治疗作用也有报道。
剂型 | 适应症 | 药理作用 |
口服剂（乙酰半胱氨酸泡腾片、乙酰半胱氨酸颗粒、乙酰半胱氨酸胶囊） | 适用于慢性支气管炎等咳嗽有粘痰而不易咳出的患者 | 本品化学结构中的巯基可使粘蛋白的双硫键断裂，降低痰粘度，使痰容易咳出 |
注射剂（乙酰半胱氨酸注射液、注射用乙酰半胱氨酸） | 在综合治疗基础上用于肝衰竭早期治疗，以降低胆红素、提高凝血酶原活动度 | 1.本品为还原性谷胱甘肽的前体，属于体内自由基清除剂。肝脏保护作用尚不清楚，可能与维持或恢复谷胱甘肽水平有关。 2.乙酰半胱氨酸也可能通过改善血液动力学和氧输送能力，扩张微循环发挥肝脏保护作用。 |
雾化吸入剂（吸入用乙酰半胱氨酸溶液） | 治疗浓稠粘液分泌物过多的呼吸道疾病（急性支气管炎、慢性支气管炎及其病情恶化者、肺气肿、粘稠物阻塞症以及支气管扩张症） | 化学结构中的巯基可使粘蛋白的双硫键断裂，降低痰粘度，使痰容易咳出。 |
眼用制剂（乙酰半胱氨酸滴眼液） | 用于点状角膜炎、单纯疱疹性角膜炎等眼病。 | 1. 本品为胶原酶抑制剂，减少组织中胶原蛋白的分解。 作用机制为：（1）分子中巯基能还原胶原酶分子中的二硫键而使其失活，直接不可逆地抑制胶原酶；（2）络合钙离子，间接抑制胶原酶。 2. 提高细胞呼吸及组织营养，促进角膜上皮再生，改善眼部新陈代谢。 |
NAC与还原型谷胱甘肽的比较
NAC | GSH | |
结 构 | 1个羧基，氨基被封闭 | 2个羧基，1个氨基 |
分子量 | 163.20 | 307.32 |
脂溶性 | 偏脂溶性，易进入细胞 | 偏水溶性，不易进入细胞 |
转 运 | 易化扩散 | 主动转运（借助载体） |
药动学 | 半衰期5-6h，肝、肾、肺、肌肉分布广 | 肝、肾、皮肤、脾为多 |
代 谢 | 30%从尿排出，在细胞内脱去乙酰基，合成GSH | 70%从尿排出，被酶降解 |
作 用 | 显著提高红细胞、肝细胞、肺上皮细胞内GSH含量 | 较难提高细胞内GSH含量 |
乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)为人体内合成谷胱甘肽(GSH)的前体物质，具有很强的清除氧自由基作用，对肝脏的脂质过氧化损伤和炎症反应具有保护作用，进而减缓肝纤维化过程；有研究显示，NAC能够对活性氧(ROS)产生应答反应，间接通过增加细胞内GSH水平和(或)作为-SH还原剂阻止人胰淀素诱发的细胞凋亡来调控细胞氧化还原反应。上述结果提示NAC具有较好的抗炎和抗氧化应激作用，在治疗NASH方面具有潜在价值。
作用机制：①NAC能促进谷胱甘肽（GSH）合成，提高肝脏细胞的GSH水平，GSH具有解毒、促氧化等功效，故患者使用NAC后能够增强肝细胞抗自由基和毒物损伤的能力；②NAC是一氧化氮（NO）分子载体，能够促进NO生理效应的发挥和生物利用度的提高，从而抑制内毒素和组织损伤诱发因子的释放，并改善微循环，纠正组织缺氧，减少细胞坏死。③NAC能与氨基酸等细胞成分反应，通过抑制库普弗细胞激活来清除-OH自由基。同时，NAC含有活性巯基-SH,该物质也能拮抗多种氧自由基，从而对抗各种因素所致细胞氧化损伤。
目前，乙酰半胱氨酸已广泛应用于各种病因所致的肝损害。在国外，乙酰半胱氨酸主要用于治疗药物性肝损伤。相关研究表明，乙酰半胱氨酸能降低药物性肝衰竭患者全身血管阻力，提升心脏指数，提高氧输送量和氧摄取率；同时能够抑制重型病毒性肝炎患者血清IL-18，干扰素γ和NO的表达，减轻肝细胞损伤。
在静脉注射后其分布的速度比较快，分布的范围较为广泛，大部分药物与血浆蛋白相结合，半衰期约为5-6小时，主要分布在机体肝、肌肉、肾及肺部位，部分药物经尿道排出体外，在体内代谢的主要为双硫氧化物，不会出现积蓄的现象。
二、疑问
1、在美国，NAC主要用于APAP引起的肝衰竭，对于其他原因引起的肝衰竭现状又是怎样？
2、口服和静脉是否都能用于肝衰竭患者？
三、文献研究
背景：乙酰半胱氨酸是对乙酰氨基酚中毒的解毒剂，可能对非对乙酰氨基酚相关的急性肝功能衰竭患者有益。
方法：在一项前瞻性双盲试验中，没有对乙酰氨基酚过量临床或历史证据的急性肝功能衰竭患者按部位和昏迷程度分层，并随机分配到给予NAC和安慰剂(葡萄糖)组输注72小时。主要结果是3周的总生存率。次要结果包括无移植存活率和移植率。
结论:静脉注射NAC可提高早期非对乙酰氨基酚相关性急性肝功能衰竭患者的无移植存活率。晚期昏迷等级的患者不能从NAC中获益，通常需要紧急肝移植。
总之，使用NAC治疗非对乙酰氨基酚相关的急性肝功能衰竭，在3周和1年时观察到无移植物存活率显著提高，其益处仅限于早期肝性脑病患者。从该研究中不能推断出轻度肝损伤(如无脑病的凝血病)患者的NAC疗效，因为所有研究患者都需要在入组登记时表现出一定程度的脑病。无论是否存在脑病，使用NAC不应替代对任何显示凝血障碍证据(长期国际非劣化比率)的患者早期转诊至移植中心，因为转诊可确保这些危重患者在需要时可接受紧急移植。基于目前的研究及其总体良好的安全性，早期非对乙酰氨基酚急性肝衰竭患者应考虑静脉注射NAC。但是还需要额外的研究来确定NAC治疗的最佳剂量和持续时间、反应的预测因子以及这些改善结果的生理基础。
2012年5月发表在《CurrOpin Gastroenterol》的《药物性肝损伤》，该文章对近两年发表的药物性肝损相关文章荟萃进行了分析
该文指出：
目前尚没有治疗药物性肝损害的特殊疗法。不过，某些情况下可借助药物预防或治疗药物性肝损伤。
NAC可对抗结核药物引起的肝损伤有保护作用。
目的：研究乙酰半胱氨酸对抗结核药物所致肝损伤的保护作用
方法：对60例60岁以上的新发肺结核患者进行随机临床试验。患者被随机分为两组。在第一组(n=32)，药物方案包括每日剂量的*********，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇。第二组(n=28)采用相同的治疗方案加NAC（600mg，口服，每天两次)治疗。随访2周。在基线时、治疗1周和2周后以及患者出现肝毒性临床症状时，测量肝酶和胆红素。
结果：治疗1周和2周后，第一组的AST和ALT明显高于第二组。第一组有12名患者(37.5%)出现肝毒性，第二组无一例。肝毒性发作前的平均治疗时间为4.67±4.58天。
结论：在老年人群中，NAC对抗结核药物所致肝损伤具有保护作用。鉴于试验的局限性，即随访期短和开放标签设计样本量少，必须谨慎解释结果，并需要未来的进一步研究。
目的：比较静脉注射与口服NAC的有效性，并描述对乙酰氨基酚过量的结果。
方法：
静脉注射治疗方案包括140mg/kg(3%溶液)的负荷剂量，随后每4小时共12次70mg/kg的维持剂量。所有剂量均在1小时内输注。
口服组的患者接受常规治疗，包括72小时的O-NAC(稀释至5%溶液)，140mg/kg的负荷剂量，随后每4小时共接受17次70mg/kg的维持剂量。两个治疗组的监测包括登记时的AST和ALT，此后至少每24小时监测一次。总胆红素、凝血酶原时间和更频繁的AST和ALT的测定由治疗医生决定。
结论：虽然口服NAC是对乙酰氨基酚中毒极其有效的解毒方法，但必须保持至少1小时不呕吐。静脉注射NAC在降低肝毒性方面与口服NAC一样有效，并且不会因为呕吐延迟治疗。这项研究还表明，有许多患者因为呕吐延误了口服NAC的及时给药；对乙酰氨基酚过量导致肝毒性风险最高的患者最不可能耐受口服NAC。在高危且不能耐受口服NAC的患者中，考虑静脉注射NAC可能是合理的。对乙酰氨基酚过量后10小时内充分治疗患者的潜在益处超过了静脉给药时不良反应的增加。
四、总结
1、静脉注射NAC可提高早期非对乙酰氨基酚相关性急性肝功能衰竭患者的无移植存活率。
2、NAC治疗非APAP引起的ALF能改善预后。并且能够提高药物或乙型肝炎引起的急性肝衰竭昏迷早期（Ⅰ和Ⅱ级）患者的自然生存率。对药物性肝损伤引起的急性肝衰竭也是有益的。
3、NAC对抗结核药物所致肝损伤也具有保护作用。
4、静脉注射NAC在降低肝毒性方面与口服NAC一样有效，对于口服不耐受的推荐静脉注射。
参考文献：
1、Lee William M,Hynan LindaS,Rossaro Lorenzo et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-freesurvival in early stage non-acetaminophen acute liver failure.[J].Gastroenterology, 2009, 137: 856-64, 864.e1.
2、《药物性肝损伤诊治指南》2015版
3、AASLD position paper: themanagement of acute liver failure: update 2011.
4、Grant LafaineM,Rockey Don C,Drug-induced liver injury.[J] .CurrOpin Gastroenterol, 2012, 28: 198-202.
5、BaniasadiShadi,EftekhariParivash,Tabarsi Payam et al. Protective effect ofN-acetylcysteine on antituberculosis drug-induced hepatotoxicity.[J] .Eur JGastroenterol Hepatol, 2010, 22: 1235-8.
6、Perry H E,Shannon M W,Efficacy of oral versus intravenousN-acetylcysteine in acetaminophen overdose: results of an open-label, clinicaltrial.[J] .J Pediatr, 1998, 132: 149-52.
