合成*********与苯甲醇的方法：PEG-200中烯烃与碘代芳烃绿色可循环无负载偶联反应的研究

文| 史与春秋

编辑 |史与春秋

●○前言○●

钯催化交叉偶联反应选择性好、效率高，使其成为构建C-C键的重要途径,通常用于功能材料、天然产物、药物及其中间体的合成，但由于钯价格较昂贵,使得这类反应成本高，严重限制了它的实际应用价值。

为了降低反应成本,适应工业化生产,人们在钯催化剂循环方面做了许多研究工作,目前大部分研究工作是将钯固定在一些惰性载体上，例如:高分子聚合物、硅材料、碳烯材料、分子筛、磁性铁材料等，使昂贵的钯催化剂可以重复利用,从而达到降低反应成本目的。

●○有机硅纳米纤维○●

近些年,这种方法在Mizoroki-Heck偶联反中也有许多成功案例，在碘苯与丙烯酸叔丁酯的交叉偶联反应中,Fei课题组将钯负载在有机硅纳米纤维上,实现了钯催化剂的多次循环使用。

在N,N-二******甲酰胺溶剂中,Yamini等研究人员以Fe3Pd2(OH)2[PA]8(H2O)4为催化剂,110℃的条件下负载钯催化剂可以在Mizoroki-Heck偶联反应中多次重复使用。

2022年,Galaverna课题组合成了含有呋喃环的聚合物，然后将钯负载在这种聚合物上，该负载钯催化剂在碘苯与丙烯酸正丁酯偶联反应中能够实现循环使用。

同年,Baroliya等研究人员把钯负载在CaO、MgO、SiO2、Fe2O3、Al2O3组成的混合体系中,负载钯催化性能稳定，能够反复催化烯烃与卤代芳烃偶联反应。

由此可见,这些负载钯在构建C-C键中表现出相当好的催化活性,并实现了昂贵钯的循环利用,在一定程度上降低了反应成本，尽管上述负载钯在偶联反应中取得较好的研究成果。

但与此同时也存在一定缺陷：钯负载到惰性材料上是一个多步骤、繁琐、复杂的过程,对工艺要求比较高,且有可能引入新的杂质,这就增加了工业化难度。

大部分文献报道仅仅局限于昂贵金属钯的重复使用,但溶剂、碱、助剂等都不能实现循环,在降低反应成本方面仍存在一定空间。

目前，大部分研究工作在有机溶剂和高温下进行,绿色和低能耗的研究工作相对较少,仍有待提升，以上存在的这些问题已经影响负载钯在工业化过程中实际应用价值，因此,发现一些简单、温和、经济、绿色、可循环的催化方法成为这一研究领域中挑战性工作。

在无负载可循环钯催化构建C-C键方面，我们课题组相应做了一些研究工作,无负载钯反应体系经过多次循环使用后仍能保持较好的催化活性,为钯催化循环使用提供了新的研究思路。

在Mizoroki-Heck反应方面,我们在水/离子液体条件下,无负载PdCl2催化体系可以重复使用3～5次,但该研究也存在两个不足：（1）关于离子液体是否“绿色”，学界一直存在争议；（2）底物适应不理想，尤其是烯烃的适应性较差。

为了实现该研究领域绿色可循环和底物适应性好，我们进行了深入地探究，根据中华人民共和国药典规定：聚乙二醇是药用辅料,可用于人体注射剂，因此,聚乙二醇被学者们认为是绿色介质。

最近，在碘代芳烃与烯烃交叉偶联反应中,以绿色无毒的H2O-PEG-200为反应介质，整个无负载Pd(OAc)2反应体系无需活化就直接可以重复使用3次以上,且有着良好的选择性与中等以上的收率。

●○结果与讨论○●

在反应时间为6小时的条件下,以Pd(OAc)2为催化剂,将碘苯(1a)与丙烯酸叔丁酯(2a)的偶联反应作为研究对象,探究了碱种类及其用量、水和PEG-200的比例、反应温度对交叉偶联反应的影响。

首先,考察了不同碱对偶联反应的影响,Cs2CO3和K2CO3表现出较好反应活性,偶联产率分别达到93%和96%，其他碱在偶联反应中表现相对较差，当反应体系没有碱时，仅得到痕量偶联产物；当用碱性较强的NaOH时，偶联收率为58%。

当用碱性较弱的有机碱NEt3时，目标产物的收率为46%，当我们把碱用量从1，5当量增加到2当量或减少到1当量时,偶联反应活性稍微有变化,目标产物收率分别为94%和80%。

接下来考察了不同温度对偶联反应的影响，实验结果表明升高温度对偶联反应影响不大,但降低温度导致目标产物的收率急剧降低，最后，考察了H2O和PEG-200的体积比对偶联反应的影响,当H2O:PEG-200=3:7和H2O:PEG-200=7:3时,偶联产率分别下降为88％和45％。

通过对各种反应条件的筛选,我们发现了Mizoroki-Heck反应的最优条件是:碘代芳烃(0，4mmol),烯烃(0，3mmol),醋酸钯(0，015mmol),K2CO3(0，45mmol),V(H2O):V(PEG-200)=1:1,60℃,空气，在绿色H2O/PEG-200反应体系中,我们选择一系列碘代芳烃和丙烯酸叔丁酯进行交叉偶联反应。

实验表明整个无负载Pd(OAc)2-H2O-PEG-200反应体系不需活化就可以直接重复使用3次以上,能够得到中等以上的产率,所有偶联产物结构都为E式。

在反应温度为60℃条件下,无论是吸电子基团还是给电子基团的取代碘苯都能与丙烯酸叔丁酯发生交叉偶联反应,不同取代基碘苯在循环反应活性上差别不大,整个无负载Pd(OAc)2-H2O-PEG-200反应体系都可以循环使用5次,所得目标产物的每次收率都在75%以上。

然而,当有位阻的邻******碘苯与丙烯酸叔丁酯反应时,循环偶联反应的位阻效应表现非常突出:当无负载Pd(OAc)2-H2O-PEG-200反应体系循环使用到第3次时,偶联产率从第一次的84%下降到了53%。

同样,1-碘噻吩与丙烯酸叔丁酯的偶联循环情况也比较差:在第二次循环时,如果K2CO3用量为1，5当量,反应体系就不能循环使用,只有把碱的用量降到0，5当量时才可以实现无负载Pd(OAc)2-H2O-PEG-200反应体系的重复使用,且产率比所有碘代芳烃要低,可能的原因是杂环芳烃在碱性体系中容易开环。

同时,在最佳的Mizoroki-Heck反应条件下，我们探究了碘代芳烃与不同的烯烃交叉偶联反应情况,实验表明整个无负载Pd(OAc)2-H2O-PEG-200反应体系能够循环使用3次。

首先,考察了含不同取代基的碘代苯与苯乙烯的偶联反应情况:对甲氧基碘苯的循环偶联反应活性要比对乙酰基碘苯差,这说明芳环上有吸电子基团比给电子基团更有利于无负载Pd(OAc)2-H2O-PEG-200反应体系的循环。

当碘苯与含不同取代基(甲氧基、氯、******)苯乙烯反应时,芳环上含有较强给电子的甲氧基的循环偶联反应最差,三次循环的平均产率在50%左右。

最后,考察了碘苯与丙烯酸乙酯、丙烯酸正己酯、1-戊烯-3-酮的循环偶联反应,实验结果表明丙烯酸正己酯的循环偶联反应效果最好,三次循环的平均产率在80%左右，以上所有偶联产物都为E式结构。

●○结论○●

本文发展了一种简单、绿色、无负载、可循环Pd(OAc)2催化碘代芳烃与烯烃偶联新方法,并且能够得到中等及优秀的偶联产率,其具有以下特点:(1)整个无载Pd(OAc)2-H2O-PEG-200反应体系无需活化可直接循环使用3次以上,大大地降低反应成本。

环境友好H2O/PEG-200作为溶剂,实现了反应介质的绿色化。

简单、温和的反应条件,更易于技术工业化，总之,本方法与负载钯循环相比,避免了复杂、繁琐的催化剂合成工艺,操作更简单,更环保,为钯催化剂工业化循环提供了一种具有现实意义的新方法。

所用的药品和试剂均为市售的分析纯或化学纯,未进一步处理，柱层析使用300～400目硅胶，核磁共振仪：Quantum-IPlus400MHz,以TMS为内标,氘代氯仿为溶剂。

在反应管中加入碘代芳烃(0，4mmol)、烯烃(0，3mmol)、Pd(OAc)2(0，015mmol)、K2CO3(0，45mmol)、H2O(0，6mL)和PEG-200(0，6mL),在60℃油浴下反应,TLC跟踪反应，反应完成后,用石油醚/乙酸乙酯萃取(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1,10mL×5)。

将石油醚/乙酸乙酯有机相用无水MgSO4干燥,过滤后,减压蒸去溶剂得粗产物,经柱色谱分离得到目标产物目标化合物3结构经1HNMR和13CNMR确认，将被萃取后的反应体系加热去掉残留石油醚/乙酸乙酯,冷却至室温,往反应管中继续加入碘代芳烃(0，4mmol)、烯烃(0，3mmol)和K2CO3(0，45mmol)进行下一次交叉偶联反应。