肝细胞癌怎么预防复发？复发肝细胞癌的处理
作者：孙绮蛮 付佩尧 周俭
单位：复旦大学附属中山医院肝外科
肝细胞癌（肝癌）是目前世界第六大常见肿瘤，同时也是第三位的肿瘤致死病因，其发病率在世界范围内呈逐年上升趋势。肝切除术是肝癌患者的首选治疗方法。然而，尽管随着医疗技术的进步，肝脏手术禁区的不断突破，越来越多患者获得了进一步治疗的机会，但肝癌具有高复发率的特性，术后5年复发率可达70%，严重影响患者远期生存及生活质量。因此，如何应对肝癌术后复发和转移，是肝癌治疗领域亟待攻克的下一个堡垒。
1.早期诊断
早期诊断对于提高复发肝癌患者预后具有重要意义。据文献报道，肝癌术后1年复发率可达40%～60%。通常建议患者术后每3～6个月复查肝功能、AFP及腹部彩色多普勒超声（彩超），如有可疑复发，应补充超声造影、增强CT或增强MRI（包括普美显动态增强）加以佐证。随着分子诊断及液体活检技术的成熟与普及，血循环肿瘤细胞、循环游离DNA（cfDNA）等指标也可以作为肿瘤转移及复发的预测及参考指标。
2.治疗
肝癌复发后的综合治疗通常包括手术切除、介入、射频消融、放射治疗、药物治疗及挽救性肝移植等，各种治疗方式均在复发后的综合治疗过程中发挥着重要作用。
1.手术治疗：Nagasue等首次报道称，对于复发肝癌来说，手术切除仍是行之有效的治疗方式，复发肝癌患者应该首先考虑手术治疗。多项研究表明，在充分评估的前提下，手术治疗对于复发肝癌患者安全，可以显著提高患者生存预后。一项纳入近10年22项研究635例复发肝癌患者手术治疗的Meta分析表明，复发肝癌再切除患者围手术期死亡率1%，患病后1、3、5年总体生存率分别为96.9%、74.8%、47.8%，复发切除后1、3、5年总体生存率分别为75.8%、45.7%、37.5%。复发后再切除治疗应严格掌握适应证，术前需对患者全身状况进行综合评估，通常肿瘤单发或数目≤3个，无大血管侵犯，肝功能Child-Pugh分级A级，无明显门静脉高压症，残肝体积占标准肝体积的30%～40%以上，全身情况能耐受手术的复发性肝癌手术效果较好。尽管部分研究者担心肝硬化患者不能耐受二次手术，但包括我国及日本在内的外科医师在临床实践中发现，在充分评估后，肝功能及肝储备功能良好的复发肝癌伴肝硬化患者仍可行手术治疗。手术不仅适合术后复发的肝癌患者，同样适合射频消融或介入后复发的肝癌患者。多次复发的患者手术或有一定难度，限于技术原因，复发肝癌的再切除率仅20%左右，手术时间延长、围手术期切口感染、胆漏发生率可能会上升，但长期随访看来，患者仍能从手术治疗中获益。还有研究表明，发生单个器官转移的手术效果同样良好，肝癌肺转移灶、腹腔转移灶切除术后1、3、5年生存率分别为92%、55%、55%和90%、75%、75%。
一项纳入155例肝癌患者的研究中发现，对于复发肝癌患者来说，手术治疗效果优于单纯介入、射频消融或药物治疗。也有学者在Meta分析中指出，复发后切除、介入或射频消融对患者预后影响差异无统计学意义（HR：1.03，95%CI：0.83～1.27，P=0.082），但该Meta分析纳入研究的样本量较小，纳入文献多为单中心回顾性研究，患者基本情况和治疗方案等情况也存在一定的异质性，各治疗方案的优劣仍需多中心随机对照研究进行证实。
2.介入治疗及局部消融治疗：局部消融是指在超声、CT或MRI等影像技术的引导下，经皮或通过开腹、腹腔镜，物理或化学的方法，直接使肿瘤凝固性坏死，从而达到灭活肿瘤的目的。目前常用的消融治疗方法包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻消融、高强度聚焦超声消融（HIFU）及无水乙醇注射（PEI）等。局部消融适用于治疗单个肿瘤直径≤5 cm；或肿瘤数目不超过3个，最大直径≤3 cm；无血管、胆管和邻近器官侵犯及远处转移，肝功能分级为Child-Pugh A或B级的肝癌患者。对于符合适应证的患者，消融可获得接近于根治性治疗的效果。
介入治疗是肝癌非手术治疗的最常用方法之一，包括TACE与经肝动脉放射栓塞[18]。对于无法行手术治疗的患者来说，TACE可以有效地延长生存时间。对直径1.2～2.1 cm的肿瘤，TACE术后1、3、5年生存率可达77.8%、53.6%、31.6%。有学者认为，TACE结合RFA治疗的效果优于单纯TACE或RFA治疗，TACE RFA和单纯TACE的1、3、5年生存率分别为94%、69%、46%和82%、47%、36%。然而，TACE对操作者技术水平有一定要求，同时存在许多问题，如肿瘤破裂、病灶残留、缺血缺氧诱导新血管生成、激活乙型病毒性肝炎（乙肝）病毒复制可严重影响治疗效果，是TACE治疗不容忽视的问题。研究者同时指出，尽管手术切除、介入、射频消融、药物治疗等手段可以显著提高患者生存情况，但无法有效降低后续复发率。
3.放射治疗：放射治疗是针对脉管侵犯或肝外转移的中晚期肝癌患者的姑息性治疗，术后部分患者肿瘤可缩小或降期，获得手术机会。三维适形放疗、调强适形放疗以及Toma刀等新技术的应用，进一步提高了肝癌行放射治疗的疗效，尤其适用于肝癌术后肾上腺、骨骼、淋巴结、门静脉转移等病例。
4.综合治疗：传统的细胞毒性药物包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等。肝癌的单药或传统联合用药有效率均不高，且毒副作用大。仅含奥沙利铂的FOLFOX4方案在反应率及总体生存率方面表现优良，耐受性和安全性较好，临床上通常用于治疗不适宜手术切除、局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。
迄今为止，索拉非尼与瑞戈非尼是被证实有效的针对肝癌的靶向药物。索拉非尼对进展期肝癌患者有一定的作用。然而，对于手术或RFA后的患者来说，索拉非尼能否抑制肝癌复发，提高整体生存仍然存在争议。有学者进一步研究发现，具有HCV背景、无肝外转移和低中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）的患者使用索拉非尼效果较好。还有学者针对索拉非尼-瑞戈非尼序贯用药进行研究发现，序贯用药较单纯使用索拉非尼可以有效提高患者生存时间[26.0（22.6～28.1）比19.2（16.3～22.8）个月]。此外，最近国内一项研究表明，槐尔颗粒可以有效抑制肝癌复发（槐尔颗粒与安慰剂无瘤生存时间75.5比68.5周）。这些新药的出现为无法进行手术治疗的患者带来了福音，同时也给提高综合治疗疗效带来了新的希望。
综上所述，肝癌术后复发的治疗原则与初发肝癌的治疗原则基本相同。不同之处主要在于复发肝癌需要更加综合和全面的评估，从而保障患者的安全，达到最好的治疗效果。复发肝癌的手术切除率低，患者病史复杂，可能存在肝功能差、肿瘤耐药、手术难度高等一系列问题，故对于复发肝癌患者，应跟据其个体情况制定治疗方案，灵活配置手术、介入、放射及药物治疗，强调综合治疗和多学科协作治疗。同时，早期诊断也是复发肝癌疗效的重要保障，故需加强宣教，提高患者的依从性和疾病管理意识。随着医疗技术进步，更多新疗法在不断涌现，诸如免疫治疗、挽救性肝移植等方法虽然尚缺乏有力的循证医学证据，相关研究正在如火如荼地进行。配合基因测序、液体活检及PDX模型等精准医疗技术，相信在不久的将来有机会给更多患者带来康复的希望。
节选自：中华肝脏外科手术学电子杂志2019年4月第8卷第2期
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