哪些是氮烷杂环？氮杂芳烃也能环加成

人气：350 ℃/2024-02-27 14:51:19

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环加成反应不仅可以从简单易得的原料来构建复杂分子，而且原子经济性高、立体选择性好，因此是有机合成中最有效的方法之一（图1A）。通常参与环加成反应的底物有1,3-丁二烯、烯烃、炔烃等不饱和化合物，而一些不饱和N-杂环底物（如喹啉、异喹啉、喹哪啶等）尽管含有1,3-二烯和烯烃单元，却很少应用于分子间去芳构环加成反应（dearomative cycloaddition，DAC）。这主要有以下三方面原因：第一，反应条件苛刻或者需要使用极度活泼的底物才能克服DAC反应的动力学能垒（图1B）；第二，DAC反应需要破坏底物的芳香性，所以是一个吸热过程。从热力学上来看，反应平衡趋向于逆反应（原料）那一端，不利于产物的生成；第三，反应的化学、区域、非对映选择性问题（图1C）。

相比之下，利用光化学能量转移（EnT）实现DAC反应或许是一个不错的选择，即通过EnT过程将基态的氮杂芳烃选择性地激发到三线态，后者再和烯烃发生环加成反应，这样不仅降低了反应的过渡态能垒（图1B），而且再次跃迁到三线态的能垒极高、反应条件温和，因此不会发生逆反应。但是，该反应也存在两个问题：第一，底物需要多步合成且仅限于富电子芳烃、预官能团化的衍生物或者分子内反应（图1D）；第二，不论是分子内反应还是分子间反应，选择性都较差。近日，德国明斯特大学的Frank Glorius教授与美国加州大学洛杉矶分校的Kendall N. Houk教授以及印第安纳大学的M. Kevin Brown教授团队合作，利用光化学能量转移和Brønsted/Lewis酸介体，高效地实现了双环氮杂芳烃和一系列烯烃的分子间[4 2]去芳构环加成反应，高活性、高选择性地合成了具有三维立体结构的桥环分子（图1E）。相关结果于近期发表在Science上。

图1. 去芳构环加成反应。图片来源：Science

首先，作者选择喹啉1a和1-己烯2a为底物，在市售光敏剂[Ir-F]和蓝色发光二极管的照射下进行反应。当用六氟异丙醇（HFIP）作为溶剂时（条件A），能以相当的收率（41% vs. 46%）得到产物3a和3b，但是二者的endo-非对映选择性极好（entry 1）；当用二氯甲烷为溶剂以及BF3•OE2（1.25 equiv）为添加剂时（条件B），3b是主要的区域异构体（收率：78%，entry 2）。当采用6-******喹啉1b作为底物时，在条件B下得到一对区域异构体4a和4b（entry 4）。相反，在条件A下仅得到4a（收率：88%，entry 5）；当采用1-******-4-戊烯2b作为底物时，反应只分离得到5a（entry 6）。值得一提的是，该体系还可以兼容苯乙烯（2c），并且以良好的收率得到单一的区域异构体6a（entry 7）。对照实验表明若反应不采用酸性组分（BF3•OE2或HFIP），则不会生成产物（entry 3 & 8）。综合分析反应的活性和选择性问题，作者得到以下结论：当喹啉带有取代基时，反应的最优条件是向体系中引入Brønsted酸HFIP（条件A）；当喹啉无取代基时，反应的最优条件是采用BF3•OE2为Lewis酸（条件B）。

图2. 反应设计和条件摸索。图片来源：Science

接下来，作者对反应机理进行了研究。鉴于酸性溶剂HFIP和添加剂BF3•OE2对反应效果和选择性至关重要，因此他们从底物三线态能量下降这一现象中推测，HFIP或者BF3•OE2可能和底物1a/1b之间存在氢键或者Lewis酸-碱作用，促进了中间体I的生成，后者经EnT过程跃迁到三线态后，得到的高活性双自由基中间体II和烯烃进行加成便可生成[4 2]环加成产物（图2A）。为此，作者通过一系列机理实验证明了上述推测（图3A）。首先，使用带有氢键受体的助溶剂（如1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二******乙酰胺）和HFIP一起进行反应时，反应效率显著降低。其次，核磁实验观察到6-******喹啉1b和HFIP之间存在氢键作用。最后，在底物喹啉-2-羧酸酯1c和HFIP的共晶结构中，观察到双重氢键作用（图3A）。这些结果证实了喹啉中的N原子和HFIP中醇羟基质子之间存在氢键作用。之前已有文献表明喹啉和BF3•OE2之间存在Lewis酸-碱作用。DFT计算进一步证实了这些作用有利于降低单线态和三线态之间的能垒差。总之，这些结果表明基态喹啉可通过Brønsted或Lewis酸介导的EnT过程来活化，这是[4 2] DAC反应成功的关键之处。

图3. 机理研究。图片来源：Science

随后，作者对底物普适性进行了研究（图4）。总体来说，该[4 2] DAC反应对2-8位上带有取代基的喹啉类底物都具有不错的兼容性。譬如，在条件B下反应时，2-、3-或者4-烷基取代的喹啉衍生物都能以良好的收率和选择性得到相应的产物7-10；而5-、6-、7-或者8-取代的喹啉衍生物则在条件A下以显著的区域和非对映选择性转化为目标产物11-31。当采取2-、3-、4-、5-或者7-位取代的喹啉作为底物时，反应得到的是anti-异构体（7、11、13、15）；而采用6-或者8-位取代的喹啉作为底物时，反应得到的是syn-异构体（12、14、16、31）。针对反应活性较低的5-或者8-位取代的喹啉，反应需要加入2当量盐酸才能得到目标产物（11、14、15）。6-羟基喹啉也适用于该去芳构环加成反应，对应的产物是经烯醇互变异构后的酮31。此外，该反应还能兼容异喹啉和喹唑啉类底物，其中1-******异喹啉底物以中等的非对映选择性转化为一对区域异构体37a和37b。对于喹唑啉底物，反应普遍观测到的是syn-异构体（38-42）。然而，当4-芳基喹唑啉参与反应时，anti-异构体则是主导产物（43b和44b vs 43a和44a）。

图4. 底物拓展研究之一。图片来源：Science

如图5所示，一系列未活化或活化的烯烃都可以有效地参与该反应，并且能够耐受多种官能团，例如溴（49）、酯（50）、氰基（51）、醛（52）、羟基（53）、羧酸（54）、磷酸酯（55）、硅烷（56）、磺酰胺（57）、苯邻二甲酰亚胺（58）、多氟取代的烷烃或芳烃（59、60）、苯并噻吩（61）、吡嗪（64）以及生物活性片段（62、63、65、66）。气体分子丙烯（2 bar）也能顺利参与反应，以58%的收率得到单一的区域和非对映异构体48。值得一提的是，6-******喹啉和1-辛烯还能实现克级规模反应，得到1.46 g产物45（收率：82%, > 95:5 r.r., > 95:5 d.r.）。trans-1,2二氯乙烯也能实现这一转化，得到一对非对映异构体67a（主要产物）和67b。

为了构建极具挑战性的全碳取代的季碳中心，作者选取5-******喹啉为底物，发现它可以和一系列烯烃发生反应，并且以良好的收率和选择性得到产物68-70。有趣的是，trans-或cis-3-己烯均以优秀的trans-非对映选择性转化成产物71。cis-环辛烯也能以92%的收率和90：10的trans-非对映选择性得到产物72。相比之下，不对称1,2-二取代烯烃的选择性则有所下降；而三取代和四取代烯烃则不适用于该反应。对于电性不同的烯烃（如苯乙烯、O-乙烯基酯、N-乙烯基酰胺），都能够有效参与该[4 2]去芳构环加成反应，以优异的区域和非对映选择性转化成相应的桥环产物（73-89）。另外，为了提高反应条件的友好性和可重复性，作者对反应条件的敏感性进行了评估，并有如下发现：反应对氧气和高温比较敏感；当反应规模放大到70倍时，尽管光敏剂的用量下降，但是收率却略微下降；而底物的浓度、湿度以及光照强度对反应没有显著影响。

图5. 底物拓展研究之二。图片来源：Science

最后，作者对产物进行了衍生化研究（图6A）。从化合物23出发，在D2（1 atm）或者H2（50 bar）条件下进行还原，分别得到氘代的四氢喹啉类化合物90和十氢喹啉类化合物91；也可以在间氯过氧*********的氧化下转化为吡啶氮氧化物92，同时不影响底物中的碳碳双键。类似地，多氯取代的去芳构化产物30能够经过脱氯还原反应转化为化合物93；其中烯基氯单元也能在钯催化下和4-氟苯硼酸发生偶联，而杂芳环上的氯原子则不受影响。化合物30经偶联后再氢化，便能以两步80%的总收率得到单一的非对映异构体94。含有酰胺单元的去芳构化产物86和87经过两次还原后，分别得到二级胺95和三级胺96。含有酯基单元的化合物80经水解后得到醇97。值得一提的是，该方法学还可用于血栓素A2/前列腺素H2受体拮抗剂101的合成（图6B）。具体而言，去芳构化产物37a通过一锅法还原和水解得到产物98，后者经Barton-McCombie脱氧化反应转化成99，接着在苄位溴化后再参与钯催化的偶联反应，总共仅需5步便可得到目标化合物101，而先前的方法则需要八步合成。

图6. 合成应用。图片来源：Science

总结

本文发展了光化学能量转移介导的双环氮杂芳烃和烯烃的分子间[4 2] DAC反应，制备了一系列具有三维立体结构的桥环分子。该反应不仅条件温和、底物范围广，而且区域选择性、非对映选择性好，为桥联多环化合物的合成提供了一条简单高效的合成策略。

加州大学圣迭戈分校的Valerie A. Schmidt教授在同期Science 上对此工作进行了评述[1]，他认为该八面体形状的Ir络合物作为光敏剂能够有效促进氮杂芳烃从单线态到三线态的跃迁，进而推动了三线态氮杂芳烃和官能团化烯烃的高选择性加成反应。该光催化合成方法弥补了热驱动化学反应的不足，实现了从简单惰性的平面分子到复杂三维分子的高效转化，照亮了光敏化三线态化学在合成化学中的后续应用之路。[1-2]

Photochemical intermolecular dearomative cycloaddition of bicyclic azaarenes with alkenes

Jiajia Ma, Shuming Chen, Peter Bellotti, Renyu Guo, Felix Schäfer, Arne Heusler, Xiaolong Zhang, Constantin Daniliuc, M. Kevin Brown, Kendall N. Houk, Frank Glorius

Science, 2021, 371, 1338–1345. DOI: 10.1126/science.abg0720

参考资料：

1. Getting excited about cycloadditions

https://science.sciencemag.org/content/371/6536/1313

2. Breakthrough in the production of three-dimensional molecular structures

https://www.uni-muenster.de/news/view.php?cmdid=11636

导师介绍

Frank Glorius

https://www.x-mol.com/university/faculty/46677

Kendall N. Houk

https://www.x-mol.com/university/faculty/843

M. Kevin Brown