结核病预防性治疗指南，3HP，or4R

编者按

对结核潜伏感染者开展预防性治疗可减少感染人群发生结核病的机会，是控制结核病的一项重要措施。世界卫生组织推荐每周使用利福喷丁加*********治疗3个月（3HP）或每天使用利福平治疗4个月（4R）来进行预防性治疗。至于这两种方案孰优孰劣，目前尚未有头对头的研究对此进行比较，近日发表于《柳叶刀》的一项研究对此进行了荟萃分析。

结核病是一项重大的全球卫生负担，2021年全球估计有1060万人罹患结核病，约有160万人死于结核病[1]。据估算，全球四分之一的人口有结核感染（TBI）[2]，其中5%～10%会在其一生中患上结核病。因此，治疗TBI对于实现世界卫生组织（WHO）终止结核病流行的目标至关重要[3, 4]。

既往，WHO推荐每日服用*********，治疗6个月或9个月（6H或9H）来进行结核病预防[5]。虽然该方案显示出良好的疗效，但其完成率较低[6, 7]并且和显著的肝毒性有关[8]。临床医生和患者需要更短和接受度更好的结核病预防治疗方案。

2020年，WHO推荐每周使用利福喷丁加*********治疗3个月（3HP）和每天使用利福平治疗4个月（4R）。此前，这两种方案并没有直接头对头比较过，本研究[9]采用个体病例数据和网络荟萃分析方法来比较3HP和4R的完成情况、安全性和疗效。

• 检索策略和选择标准

使用与结核感染、药物治疗方案和治疗结局等相关的关键词，检索PubMed中2000年1月1日至2019年3月1日期间发表的随机对照试验（RCTs）。符合条件的RCTs将3HP或4R与*********治疗6个月（6H）或9个月（9H）进行比较，并至少报告了以下结果之一：治疗完成情况、治疗相关不良事件（TRAE）或结核病发病率。纳入所有年龄段参与者的RCTs，这些参与者的结核菌素皮试或γ-干扰素释放试验呈阳性，或存在其他与结核病风险增加有关的情况。排除观察性研究、灰色文献或未发表的数据，以及参与者接触对*********或利福平或两种药物都有耐药性的结核病患者。

联系所有符合条件研究的作者，并请他们提供不可识别患者身份的个体病例数据，包括：（1）基线特征，（2）风险因素和治疗指征，（3）治疗方案，（4）治疗结局，包括治疗完成情况、不良事件（AE）和结核病发病率。

对提供的研究方案和标准操作规程中的诊断方法和结局评价标准进行了评估，以确定不同研究结局的可比性。治疗完成情况需要提供参与者的药量和治疗时间的相关数据。摘录AE的相关信息，以确定其定义（分级系统、研究者定义等）、是否与治疗药物相关以及是否由独立委员会评估。摘录诊断方法的相关信息，以评估结核病发病率，包括实验室检测，以及病历是否由独立委员会评估。各项研究的人口学特征和治疗结局是统一的，并已得到验证。所有AE均根据不良事件通用术语标准（CTCAE，5.0版）的分级标准进行统一；采用其他AE分类标准的，与CTCAE的标准相匹配，如有差异，则根据CTCAE的标准进行重新分级。

治疗完成定义为在120%的允许时间内服用80%以上的规定剂量（使用药片计数），分为完成者和未完成者。安全人群（服用了≥1剂研究药物的参与者）的AE结局定义为：（1）任何导致永久性停药的TRAE；（2）任何导致永久性停药的3～4级TRAE。在AE的二级分析中，比较了以下风险：（1）导致永久性停药的任何AE（无论是否与治疗相关）；（2）任何3～4级AE（无论是否与治疗或停药相关）；（3）3～4级TRAE（无论是否导致停药）。通过汇总整体人群中疑似、微生物学确诊或临床诊断的结核病，估算了1000人/年的随访中所有形式结核病的相对发病率，以评估结核病预防效果的结局。

• 数据分析

采用网络荟萃分析方法生成间接校正相对危险度（aRRs）和危险差（aRDs）及其95%置信区间（CIs）。

文献检索确定了来自17篇文献中描述的12项RCT，其中6项试验在10篇文献中进行了报道，包括3项比较3HP与6～9H 的试验以及3项比较4R与6～9H 的试验（图1）。值得注意的是，一项试验的参与者在多项文献中都有报道（本文中称为CDC研究26）。7篇文献中报道的6项试验未纳入本研究，其中5篇文献中报道的4项试验的数据无法找到或不可用，1项试验没有6～9H的比较组，一项试验的通讯作者未回应。

图1. 纳入研究的基本信息

研究共纳入了6项试验中来自14个国家的17572名参与者，其中4897人接受了3HP，4055人接受了4R，8620人接受了6～9H。纳入本研究的参与者平均年龄为34.9岁，50.8%为女性，平均BMI为25.4 kg/m2。各治疗组的年龄、性别、BMI和娱乐性药物使用情况相似。82.9%的参与者是结核患者接触者，68.6%是密切接触者（每周与已确诊的活动性结核病例接触≥4小时）。与4R相比，3HP参与者的HIV感染比例更高（10.4% vs 3.3%），但接受抗逆转录病毒治疗的比例更低（1.4% vs 49.2%）（表1）。

表1. 参与者的基线特征

• 治疗完成情况

接受3HP治疗的人治疗完成率高于4R（aRR 1.06，95%CI：1.02～1.10；aRD 0.05，95%CI：0.02～0.07）（表2）。对于1271例HIV感染者，在间接网络荟萃分析中，接受3HP治疗的人的治疗完成率同样高于4R。在未感染HIV的人群中（n=11817），3HP和4R的治疗完成率差异与整体研究人群的差异相似。

表2. 3HP和4R治疗完成情况对比

• 治疗相关不良事件

在导致停药的TRAE方面，任何严重程度的TRAE（aRR 2.86，95%CI：2.12～4.21；aRD 0.03，95%CI：0.02～0.05）和3～4级的TRAE（aRR 3.46，95%CI：2.09～6.17；aRD 0.02，95%CI：0.01～0.03），3HP的风险都高于4R。在按年龄分层的间接网络荟萃分析中，无论哪个年龄层，3HP的风险都同样高于4R。

表3. 安全人群中3HP和4R导致永久性停药的TRAE发生率对比

• 结核病发病率

在直接比较中，3HP和6～9H之间以及4R和9H之间的结核病发病率相似（表4）。在间接的网络荟萃分析中，3HP和4R的结核病发病率相似（aIRR 1.16，95%CI：0.4～3.58；aIRD 0.8，95%CI：2.3～7.0）。

表4. 3HP和4R活动性结核发病率对比

在没有头对头比较3HP和4R的情况下，这项基于结核病预防治疗RCT的个体病例数据网络荟萃分析为临床提供了证据。分析结果显示，与4R相比，直接督导治疗的3HP治疗完成率明显更高，但也有明显更高的TRAE风险。在选择结核感染的最佳治疗方案时，需充分考虑完成度和安全性之间的平衡。

参考文献

[1] WHO. Global tuberculosis report 2022.World Health Organization, Geneva 2022.

[2] WHO. Global Tuberculosis Programme. WHO operational handbook on tuberculosis. Module 1: prevention - tuberculosis preventive treatment. World Health Organization, Geneva 2020: 129.

[3] Reid A, Grant AD, White RG, et al. Accelerating progress towards tuberculosis elimination: the need for combination treatment and prevention. Int J Tuberc Lung Dis. 2015 Jan;19(1):5-9.

[4] Uplekar M, Weil D, Lonnroth K, et al. WHO's new end TB strategy. Lancet. 2015 May 2;385(9979):1799-1801.

[5] Tiberi S, du Plessis N, Walzl G, et al. Tuberculosis: progress and advances in development of new drugs, treatment regimens, and host-directed therapies. Lancet Infect Dis. 2018 Jul;18(7):e183-e198.

[6] Njie GJ, Morris SB, Woodruff RY, et al. Isoniazid-Rifapentine for Latent Tuberculosis Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Prev Med. 2018 Aug;55(2):244-252.

[7] Hirsch-Moverman Y, Daftary A, Franks J, et al. Adherence to treatment for latent tuberculosis infection: systematic review of studies in the US and Canada. Int J Tuberc Lung Dis. 2008 Nov;12(11):1235-54.

[8] Menzies D, Long R, Trajman A, et al. Adverse events with 4 months of rifampin therapy or 9 months of isoniazid therapy for latent tuberculosis infection: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008 Nov 18;149(10):689-97.

[9] Winters N, Belknap R, Benedetti A, et al. Completion, safety, and efficacy of tuberculosis preventive treatment regimens containing rifampicin or rifapentine: an individual patient data network meta-analysis. Lancet Respir Med. 2023 Mar 23:S2213-2600(23)00096-6.