谷胱甘肽作用和临床应用 谷胱甘肽能帮助保持正常的免疫系统功能

人类在自身免疫中，总能找到一些天然的抗氧化物质，谷胱甘肽于1888年被发现，距今已有134年。从那时起，我们对这一重要分子的各种功能和代谢的理解在这些年里不断增长。那么什么是谷胱甘肽，在临床营养中我们如何认定它的价值呢？在讨论这个问题的时候，我们应该注意，谷胱甘肽十分依赖于我们的每日膳食营养，如果没有科学的膳食营养结构，是不可能为合成和利用谷胱甘肽提供基础条件的，本文想通过认识和了解谷胱甘肽的科研与临床应用，让大家重视营养，科学采用宏量营养 微量营养(补剂)的方法促进自身的健康。

谷胱甘肽（glutathione，r-glutamyl cysteingl glycine，GSH）是一种含γ-酰胺键和巯基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成，存在于几乎身体的每一个细胞 。

谷胱甘肽能帮助保持正常的免疫系统功能，并具有抗氧化作用、整合解毒作用。半胱氨酸上的巯基为其活性基团（故常简写为G-SH），易与某些药物、毒素等结合，使其具有整合解毒作用。谷胱甘肽不仅可用于药物，更可作为功能性食品的基料，在延缓衰老、增强免疫力、抗肿瘤等功能性食品广泛应用。

谷胱甘肽有还原型（G-SH）和氧化型（G-S-S-G）两种形式，在生理条件下以还原型谷胱甘肽占绝大多数。谷胱甘肽还原酶可以催化两型间的互变，该酶的辅酶还可以为磷酸戊糖旁路代谢提供的NADPH。

还原型谷胱甘肽（G-SH） 巯基—SH

半胱氨酸上的巯基易与某些药物（如扑热息痛）、毒素（如自由基、碘乙酸、芥子气，铅、汞、砷等重金属）等结合，而具有整合解毒作用。故谷胱甘肽（尤其是肝细胞内的谷胱甘肽）能参与生物转化作用，从而把机体内有害的毒物转化为无害的物质，排泄出体外。谷胱甘肽还能帮助保持正常的免疫系统的功能。

还原性谷胱甘肽(γ -谷氨酰-半胱氨酸-甘氨酸;GSH)不仅让动物科学家着迷植物科学家也对它保持着浓厚的兴趣，GSH和活性氧(ROS)之间的动态关系，是氧化还原调节和信号传递的基础。因为植物学分子信号的纯粹性，已经有研究明确了ROS和GSH在植物生长调节中的各自作用，且发现GSH是小分子量且能够体现出灵活的调控遗传和表观遗传功能的分子。

谷胱甘肽广泛存在于动、植物中，在面包酵母、小麦胚芽(小麦胚芽是小麦的核心和生命，植物称为胚，相当于动物的胎盘。它虽然仅占麦粒重量的2%，但营养却占整个麦粒的97%)和动物肝脏中的含量很高，达100 ~ 1000 mg/100g，在人体血液中含26 ~ 34 mg/100g，鸡血中含58 ~ 73 mg/100g，猪血中含10 ~ 15 mg/100g，在西红柿、菠萝、黄瓜中含量也较高（12 ~ 33 mg/100g）。当然，每天食用谷胱甘肽补充剂能够有效增加体内谷胱甘肽的储存量，有研究证明补充谷胱甘肽补剂自然杀伤细胞毒性是安慰剂组的2倍。在一项日本完成的谷胱甘肽补剂干预非酒精性脂肪肝临床试验中，经过4个月，对入组的34名常规饮食（高碳水化合物饮食），非酒精性脂肪肝患者（2人在开始时退出，3个病人因为疲劳，血压升高和皮疹中途退出），分组口服L-glutathione (300 mg/day; KOHJIN Life Sciences, Tokyo, Japan, US FDA GRAS ）#GRN000293)，最终，29名患者(14名男性，15名女性，平均年龄56.0±13.3岁)完成了研究方案，其中，24例患者中(82.8%)患者为血脂异常患者，12例(41.4%)患者服用他汀类药物，糖尿病14例(48.3%)。

图注：BMI体重指数、FBS空腹血糖、IRI免疫反应胰岛素、HBA1c糖化血红蛋白、HDLcholesterol高密度脂蛋白胆固醇、LDLcholesterol低密度脂蛋白胆固醇、Triglycerides甘油三酯、 NEFA非酯化脂肪酸AST天冬氨酸转氨酶、ALT丙氨酸转氨酶、GGT γ-谷氨酰转肽酶、CAP控制的衰减参数，LSM肝脏硬度测量

4个月后，谷丙转氨酶水平明显下降。谷胱甘肽还显示出降低甘油三酯、NEFA和铁蛋白的浓度效果。但是谷胱甘肽治疗后糖化血红蛋白水平升高。虽然谷胱甘肽处理对CAP和LSM值无显著影响，但均有降低的趋势。这里提示我们，单纯靠一种分子解决代谢性疾病是十分困难的，如果可以结合低碳水化合物饮食，或许可以取得更优秀的效果。

不能不说的争议：虽然谷胱甘肽是一种强抗氧化剂，但由于贮藏稳定性差、生物利用度低，其应用受到限制。目前临床上将注射用谷胱甘肽作为肝脏疾病治疗的常规用药，但是因为其“毒性”会导致经常注射谷胱甘肽的部位肌肉损伤。虽然口服谷胱甘肽对非酒精性脂肪肝、肝癌、结直肠肿瘤、乳腺肿瘤、胃癌、阿尔茨海默病、帕金森病等患者，甚至在抗衰老领域有明确有益作用，但是人们认为谷胱甘肽在消化和吸收过程中被分解成氨基酸，建议口服谷胱甘肽作为内源性谷胱甘肽合成氨基酸的补充来源。在人和动物模型中，补充大剂量的甘氨酸和丝氨酸(谷胱甘肽的前体)，可以起到治疗作用。这也就意味着更好的谷胱甘肽前体物质对谷胱甘肽在人体内的作用周期会起到更好的作用。

谷胱甘肽生物合成是一种很保守的途径，由三种前体氨基酸半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸结合形成三肽分子。在动物中，这一过程只发生在细胞质中，其中谷氨酸半胱氨酸连接酶(GCL)和谷胱甘肽合成酶(GS)是定位的。GCL催化谷氨酸和半胱氨酸通过后者的γ-羧基残基连接产生γ-谷氨酰半胱氨酸的第一步，并且是速率控制的一步。ATP水解和镁离子Mg2 作为辅助因子促进该反应。此外，GCL酶由催化亚基和修饰亚基组成(分别为GCLC和GCLM);GCLM受GSH的反馈抑制。该途径的第二步和最后一步通过向γ-谷氨酰基半胱氨酸中间体添加甘氨酸产生谷胱甘肽。与此相结合的是谷胱甘肽降解为其组成氨基酸，其中γ-谷氨酰环转移酶水解谷胱甘肽产生中间产物半胱氨酸甘氨酸和5-羟脯氨酸。半胱氨酸基甘氨酸随后被各自的肽酶裂解成半胱氨酸和甘氨酸，5-羟脯氨酸酶通过ATP水解产生谷氨酸。这些途径形成谷胱甘肽(也称为γ-谷氨酰基)循环。

目前的研究证实，如果谷胱甘肽的剂量为300毫克/天，从300毫克的谷胱甘肽中可能释放出的半胱氨酸少于120毫克，而从10 ~ 20克的肉或100毫升的牛奶中同样可以获得约120毫克半胱氨酸。

这里提示我们通过强调宏量营养，也就是餐饮膳食增加高谷胱甘肽含量食物或者是提纯后的谷胱甘肽前体摄入，可以有效提高谷胱甘肽的体内作用剂量。当然如果是强调治疗浓度，相应的浓缩或者分离萃取技术得到的口服补剂也是值得推荐的。

如聚合乳清浓缩蛋白技术，以及Immunocal的分离乳清蛋白技术，去掉乳糖、脂溶性毒素，水，水溶性毒素并保持了蛋白的活性，保留了谷胱甘肽前体半胱氨酸中的关键巯键(二硫键还原后得到)，使其活性得到保持，故而叫活性分离乳清蛋白（Actived whey protein isolated powderABD）可以确保GSH在人体内的丰度。

N-acetyl cysteine (NAC)乙酰半胱氨酸是一种耐受性良好的粘液溶解营养补剂，可调节黏液分泌，增强谷胱甘肽s -转移酶活性。在口服过程中，NAC在经过小肠和肝脏时发生去乙酰化反应，刺激谷胱甘肽的生物合成，促进排毒，并直接作为自由基的清除剂。NAC通过增加细胞内的谷胱甘肽水平和减少线粒体膜去极化来阻止内皮细胞的凋亡和氧相关的遗传毒性。NAC的关键抗氧化能力是由于其作为谷胱甘肽前体的作用。研究表明，NAC治疗对母体或胎儿没有有害影响，安全性很高。这种营养补充剂是巯基的一个极好的来源。与维生素E或维生素A E以及必需脂肪酸的结合可以显著降低活性氧(ROS)。

谷胱甘肽与肿瘤，肿瘤死亡直接原因并不是因为肿瘤，很多原因是因为发生营养不良。根据中国抗癌协会肿瘤营养与知识治疗专委会一项3万多人的调查研究表示：恶性肿瘤患者营养不良发生率高，40%~80%的患者存在营养不良，约20%的肿瘤患者直接死于营养不良，而死于癌症的患者，其营养不良的发生率几乎达到了100%！而重视营养可以为癌症的治疗节约经费支出约20％左右。谷胱甘肽不仅强调宏量营养的补充还是一种良好的微量营养补剂，且可以实现抗氧化(ROS)的效果，在肿瘤的营养治疗中重视谷胱甘肽的摄入可谓一举多得。

在泰国国家癌症研究所的一项双盲对照试验中，共42名接受静脉化疗的癌症患者(41-63岁)被随机分组。患者接受每天40 g WPI加锌和硒(干预组，n = 23)或麦芽糖糊精口服小吃(对照组，n = 19)，连续12周。在基线6周和12周评估营养状况、谷胱甘肽水平、免疫和炎症标志物。与对照组相比，乳清蛋白添加组在第12周时显著提高了白蛋白(2.9%)和免疫球蛋白G(4.8%)水平。对照组谷胱甘肽水平的百分比变化明显较低(6.0%)，而干预组有显著的时间依赖性增长(11.7%)。与对照组相比，乳清蛋白补充改善了干预组的营养状况得分。这些数据表明，乳清蛋白补充可以提高接受化疗的癌症患者的谷胱甘肽水平，改善营养状况和免疫功能。这些结果将促进营养不良风险预防，并改善化疗期间的蛋白质状态，包括免疫功能。

直接治疗的目的是阻断GSH的合成导致细胞铁中毒或更有效的化疗;间接方法针对炎症反应或肿瘤微环境，使肿瘤更容易受到免疫系统的反应和免疫疗法的影响;高水平的GSH和肿瘤细胞中可能的其他活性分子被用于药物引导方法，在这种方法中，药物只有在利用GSH进入肿瘤细胞的激活反应后才被激活，或者在被其他因素激活后将其中和。

近年来的研究强调了GSH在细胞分化、增殖、凋亡、铁死亡和免疫功能等关键信号转导反应中的重要作用。谷胱甘肽抗氧化系统的分子变化和谷胱甘肽稳态的紊乱与肿瘤的发生、进展和治疗反应有关。在复杂和严格控制的氧化过程中，如细胞质中的糖酵解，线粒体中的柠檬酸循环和氧化磷酸化反应，电子被用来为ATP的合成提供动力，然后支持肿瘤细胞的高能量需求。然而，在营养物质氧化过程中，电子可以逃逸并与氧相互作用形成ROS。在大多数细胞类型中，包括肿瘤细胞，线粒体氧化还原反应是ROS的主要来源。ROS是由NADPH氧化酶(NOX)酶产生的，位于细胞的质膜上，主要存在于中性粒细胞和血管内皮细胞。为了避免ROS对DNA、蛋白质和脂质的毒性作用，细胞进化出了一系列广泛的抗氧化机制，在氧化还原反应活性极高的肿瘤细胞中尤其如此。

许多ROS防御机制十分依赖GSH。肿瘤中活性氮(reactive nitrogen species, RNS)的负担随ROS会同时增加，这些活性氮是由一氧化氮合酶(nitric oxide synases, NOS)酶促生成的，分布在肿瘤细胞、基质细胞或浸润性免疫细胞中。NOS活性产生NO气体，与谷胱甘肽、主要非蛋白硫醇和蛋白硫醇中的半胱氨酸残基发生非酶反应，形成s -亚硝基谷胱甘肽(GSNO)和s -亚硝基硫醇，这一过程称为s -亚硝基化。通过这些反应及其与许多蛋白质的相互作用，谷胱甘肽是癌细胞发展、进展、对治疗的反应及其环境的主要调节因子之一，从而导致许多治疗靶向途径。这也为许多基于谷胱甘肽的饮食营养治疗和补剂治疗提供了良好的理论支持。