通脉养心丸对心肌缺血有用吗？通脉养心方及其化学成分治疗心肌缺血

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是造成患者残疾和死亡的主要疾病之一[1]。介入治疗和溶栓治疗是《2021年美国冠状动脉血运重建指南》推荐的AMI患者的有效治疗方案[2]。然而，这些干预措施可能会加重组织受损，即心肌缺血/再灌注损伤（myocardial ischemia/reperfusion injury，MI/RI）。MI/RI除了降低再灌注的治疗效果和加重脉管病变程度，甚者还可导致心源性猝死或恶性心律失常等[3]。鉴于目前缺乏治疗MI/RI的特效药物及方法，AMI患者的MI/RI的病死率依然很高[4]。此外，在中医理论中，MI/RI可归属于“心痛”“胸痹”和“心悸”等范畴[5]。Sun等[6]研究发现中医药可广泛用于治疗MI/RI，并展现出了良好的治疗效果。一项系统评价证实了通脉养心方在治疗心血管疾病方面具有较高的有效性和安全性[7]。

通脉养心方是以《伤寒论》中的炙甘草汤和《医学启源》中的生脉散为基础方，经天津名医董晓初拟方，国医大师阮士怡进行药味调整，最后由国医大师张伯礼院士进行再次开发的现代中成药[8-9]。本方综合炙甘草汤和生脉散的组方理念，先去2味药物：滋阴润肠之麻仁和温补心阳之生姜，并融合《温病条辨》的加减复脉汤和三甲复脉汤等温病学治法，最后加入3味药物：活血脉以制滋腻之鸡血藤，镇肾气以止心痛之醋龟甲，滋肾阴以复津液之何首乌。

由此可见，该方是在寒温一统思想下将治法进行融合的经典药方[7]。全方以甘草、生地为君药，具有益气养阴之功效，以补心之气血阴阳的不足；麦冬、党参、五味子和制何首乌为臣药，共助君药益气滋阴；龟甲、阿胶和鸡血藤为佐药，可滋阴养血、活血通脉止痛；大枣和桂枝为使药，具有温经通脉及调和诸药之功[9-10]。本文从通脉养心方的化学成分、作用机制和临床研究等方面对其治疗MI/RI进行整理和分析。

通脉养心方中已检测出包括黄酮类、木脂素类和皂苷类等近百种化学成分[11-16]。Wang等[17]发现通脉养心方中含有2种血管紧张素转化酶抑制活性的化合物。另外，Li等[18]研究发现，通脉养心方中有4种促血管生成化合物，分别为甘菊素A、甘香豆素、甘草异黄烷A和甘草异黄酮A。通脉养心方中可用于治疗MI/RI的化学成分及其作用机制见表1。

多数植物雌激素的结构与人体内雌激素的结构类似，包括2个羟基和1个酚环。以通脉养心方中有效成分的化学结构为依据，发现该方中许多化学成分具有雌激素活性，包括芒柄花黄素、甘草酸、甘草次酸、槲皮素、甘草苷、毛蕊异黄酮和毛蕊花糖苷等，化学结构见图1。雌激素活性成分与雌激素受体的结合取决于结构中酚环[77]，二者结合后可直接作用于血管壁，发挥修复血管内皮损伤、舒张血管和调血脂等作用[78-79]。由此可见，该方中具有雌激素活性的化学物质对MI/RI具有重要的保护作用。

通脉养心方中诸药合用，共奏益气养阴和通脉止痛之功，标本兼顾，既可补气血阴阳，又能温通复脉，可用于治疗MI/RI。通脉养心方可通过调节线粒体途径、抑制炎症反应、改善血管内皮功能、抑制钙离子超载等机制治疗MI/RI。

线粒体功能障碍可出现线粒体内氧代谢异常、Ca2 超载和线粒体跨膜电位崩溃等表现，导致三磷酸腺苷缺失，影响心肌细胞能量供应。由此可见，线粒体功能障碍不仅是MI/RI发病的关键[80]，而且也是导致心脏病理性变化的基础[81]。有研究发现，在再灌注前对雄性和卵巢摘除的雌性大鼠静脉给予雌二醇后，雌二醇可通过结合G蛋白偶联雌激素受体促使线粒体通透性转换孔延迟开放，抑制Ca2 超载，减少心肌组织活性氧生成，并减小心肌梗死面积[82]。可见，在机体中雌激素活性成分结合雌激素受体可减少线粒体的耗氧量，并可逆转膜电位从而发挥心肌保护作用[83]。

核转录因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant reaction element，ARE）通路是体内调控氧化应激的重要通路，其中Nrf2是过氧化物酶体增殖子活化受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）的下游调控元件[84]。

相关研究发现，通脉养心方中的雌激素活性成分之一甘草查耳酮A可能通过增强PPARγ的表达，从而促使Nrf2表达上调[85-86]，将Nrf2与Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein-1，Keap1）分离，Nrf2进入胞核与ARE结合后启动血红素加氧酶1等抗氧化酶基因的表达，抑制活性氧产生，从而发挥抗氧化作用[87]。Thu等[88]证实，甘草素具有雌激素活性，其可以通过调节Ca2 -ATP酶将胞浆内游离的Ca2 主动转运出至细胞外，抑制细胞Ca2 超载[89]，从而来抑制MI/RI所致的细胞死亡。通脉养心方通过调节线粒体途径治疗MI/RI的主要作用机制见图2。

MI/RI可诱发心肌细胞发生强烈的急性炎症反应，将各种炎症细胞募集至缺血区域，然后释放多种炎症因子，进而加重心肌损伤[90]。有研究显示，核转录因子-κB（nuclear factor -κB，NF-κB）是抗炎的重要靶点，在调控与MI/RI有关的介质的转录方面起重要作用，其转移和活化是导致炎症发生的重要原因之一[91]。当机体发生MI/RI后，NF-κB处于异常激活状态，会增加其下游靶基因如白细胞介素- 6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎症因子的表达，进一步加剧心肌的损伤[92]。故抑制NF-κB、IL-6、IL-1β及TNF-α等的过度表达可抑制炎症反应，缩小心肌梗死面积。

Fan等[93]研究发现，服用通脉养心方后可以降低患者血清中NF-κB水平，并且抑制NF-κB通路中的下游炎症因子如TNF-α和IL-6的释放，进而明显降低缺氧损伤引起的IL水平、清除氧自由基，最终达到抗炎的目的[94]。有研究证实桂枝挥发油可显著下调Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）、髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）和NF-κB等炎症因子的表达，通过TLR4/MyD88/NF-κB信号途径来抑制过度炎症反应而减少出现不复流的现象，达到减少梗死面积并改善心脏功能的目的[95-96]。

另有Zhao等[97]通过MI/RI大鼠模型发现，木犀草素可调控NF-κB途径减轻MI/RI症状，同时有效降低相关炎症因子水平。既往研究也发现，槲皮素可明显降低MI/RI模型大鼠血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、p-NF-κB抑制蛋白α及NF-κB水平，提示槲皮素可显著改善MI/RI诱导的炎症反应[27]。通脉养心方通过抑制炎症反应治疗MI/RI的主要作用机制见图3。

血管内皮功能紊乱将导致血管功能不稳定和血栓形成，而血管功能不稳定及血栓正是MI/RI发生的病理基础和始动因素之一。有研究发现，一氧化氮（nitric oxide，NO）可使血管舒张、降低炎症细胞数目并减少血小板聚集和浸润，改善冠脉血供情况，进而保护心肌内皮细胞[98-99]。又有研究发现，磷酸肌醇-3-激酶/丝氨酸-苏氨酸激酶（inositol phosphate-3-kinase/serine-threonine kinase，PI3K/ Akt）、环磷腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）通路在抗MI/RI中发挥重要作用，可以有效调节心肌细胞的NO的含量，从而可改善血管内皮功能[100-101]。

Chen等[102]研究发现，通脉养心丸可激活PI3K/Akt信号通路，上调Akt的表达水平，其中，内皮型一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）是PI3K/Akt信号通路的下游效应器之一，磷酸化激活后的Akt导致eNOS活化，由于eNOS是产生信号分子NO的关键酶和诱导合成NO的限速酶，进而增加内源性NO的基础含量水平，在MI/RI中发挥重要保护作用[103]。

Chen等[104]另一项研究发现，通脉养心丸可激活cAMP/PKA通路，增强PKA的表达促使eNOS磷酸化进而提高NO的含量，减轻血管内皮功能损伤，减少心肌缺血区域。与此同时，现代药理学研究也证实了鸡血藤和地黄的有效成分能够改善血管内皮功能，有效阻止血管破坏进程[105-106]。通脉养心方通过改善血管内皮功能治疗MI/RI的主要作用机制见图4。

当MI/RI诱导心肌损伤时，可出现心肌细胞的过度收缩和线粒体通透性转换孔开放，使Ca2 -ATP及Na , K -ATP 2种酶的活性降低，从而可使Ca2 转运能力下降，出现线粒体钙超载和细胞内钙超载现象[107]，故促进Ca2 -ATP及Na , K -ATP 2种超微量ATP酶活性对改善MI/RI引起的心功能障碍发挥着重要作用。

何亚磊等[108]研究发现，槲皮素可显著增加MI/RI模型大鼠心肌组织的Ca2 -ATP及Na , K -ATP超微量ATP酶活力，使Ca2 外排，降低心肌细胞内Ca2 含量，避免心肌细胞内Ca2 超载。一项研究发现，通脉养心丸能够通过控制Ca2 通道的开关，调节机体的pH值，减弱Na 内流，并促进Ca2 -ATP 酶功能障碍的恢复，从而抑制Ca2 超载来降低心肌细胞凋亡率[109]。既往研究也发现，通脉养心方中地黄和鸡血藤均具有抑制Ca2 超载，保护心肌细胞的作用[110-111]。

MI/RI主要病机为心脉痹阻不通，多因患者机体管腔狭窄或血流灌注减少，促使正气亏虚；再灌注时，血液骤然增多，加重心脏负担，血液运行不利，产生瘀血；气虚和血瘀在体内进一步生成痰浊，“虚”“瘀”和“痰”相互影响，导致MI/RI[112]。外感寒邪，侵犯人体，可使气血津液凝于血脉，不通则痛，形成胸痹；内因年老体弱、饮食失节和情绪不畅等因素，机体可形成气滞和痰饮等病理产物，阻滞心脏脉络运行，可表现为再灌注后无复流和心律失常等[113]。临床研究发现，通脉养心方可用于治疗胸痹气阴两虚证，既补气血阴阳，又能温通复脉。

经过对通脉养心方在心血管疾病领域的研究发现，通脉养心方多用于治疗冠心病和心律失常等且临床效果显著，目前在MI/RI中的应用较少。心绞痛是冠心病的一种常见类型，是冠状动脉硬化导致冠状动脉管腔狭窄引发心肌供血、供氧不足，从而使患者出现以发作性心前区疼痛为主要临床表现的疾病[114]。刘如兰等[115]研究发现，通脉养心方可显著升高冠心病心绞痛患者的血管内皮生长因子和NO含量，有效缓解患者的冠心病心绞痛的症状。

史建华等[116]研究发现，通脉养心丸联合替罗非班治疗不稳定性心绞痛时，能有效降低体内炎症因子水平，如人可溶性细胞黏附分子，显著升高超氧化物歧化酶和NO水平。田玉静等[117]研究发现，通脉养心丸联合西医治疗冠心病心律失常能增加缺血心肌的供血供氧，保护心功能，有效改善心律，抑制窦房结自律性，减缓疾病的发生发展。冠状动脉介入治疗后易诱发MI/RI，加重心肌缺血或心肌损伤，引起更严重的急性损伤。能海霞[118]发现，通脉养心汤联合曲美他嗪利于提高冠心病介入术后心肌缺血患者的心功能，其机制可能在于通过调控血清心肌肌钙蛋白I、肌酸激酶同工酶和超氧化物歧化酶水平以减轻术后MI/RI及炎症反应。

通脉养心方由甘草和生地黄等10余味中药组方，为益气养阴的经典名方。通过对相关文献及研究分析发现，通脉养心方及其活性成分在防治MI/RI的临床症状与其药理作用有相通之处，可能通过调节线粒体途径、抑制炎症反应、改善血管内皮功能和抑制钙离子超载等发挥综合作用（图5），可见通脉养心方在防治MI/RI领域中具有良好的应用前景。

经过对通脉养心方的前期文献进行研究分析发现，现仍然存在以下需要改进的地方：（1）近年来对通脉养心方的基础研究虽然很多，但研究方向较分散，仍需要集中研究方向才可以更好地指导临床用药。（2）通脉养心方中的药效物质基础研究目前尚未完善，在后期研究中除了做药效研究外，还应明确不同给药剂量与其药理作用之间的关系。（3）由于目前通脉养心方的具体作用机制和靶点通路的研究还不够深入，在研究过程中可以借助“成分-靶点-通路”网络关系进行相关研究。

除此之外，在接下来的研究过程中，还可以做到：

（1）借助核磁和液相-质谱联用技术等新型分子技术，从药方中靶向挖掘活性显著和结构新颖的活性成分，更加精确地开展通脉养心方的药效物质基础的研究。

（2）应在中医药理论指导下，综合分子生物学研究对通脉养心方的成分进行筛选，丰富其药理活性，扩大其应用范围，进一步阐明通脉养心方治疗MI/RI的作用机制，构建药效物质与药理作用的对应关系。

（3）可应用新理论深入阐述通脉养心方中的多种成分在机体中的作用规律，在阐明中药经典方“多成分、多靶点、多通路”作用特点的同时，指导药品质量控制和新剂型开发。

（4）鉴于目前通脉养心方在治疗MI/RI中的相关研究较少，应不断促进传统剂型向现代化高科技的中药新型药物转变，在提高药物疗效和降低不良反应的基础上，更好地助力通脉养心方防治MI/RI，扩大通脉养心方的适应证。

志谢：2022年中医药重点学建设项目—中医预防医学对本研究工作的支持！

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：王 旭，于 鲁，李 珠，何媛媛，高 杉，李 琳，于春泉．通脉养心方及其化学成分治疗心肌缺血/再灌注损伤的作用机制研究进展 [J]. 中草药, 2023, 54(9):3012-3021.