卟啉症病晚期症状 急性肝卟啉病的评估和长期管理建议

急性肝卟啉病（AHPs） 是一组包含4种遗传性疾病，每种疾病是由于血红素生物合成途径中的某种特殊酶的活性缺陷所导致。临床上表现为急性神经内脏症状，可偶尔或反复发作，严重时危及生命。由于AHPs的临床特点与其他常见疾病类似，故常导致漏诊或误诊。

确诊AHP患者的初始评估包括详细的病史采集、体格检查、外周运动、感觉和颅神经异常的评估，设定将来评估的基线。HCP和VP患者中，慢性表皮大疱、粟粒疹、色素沉着和结痂可能出现在日晒部位，尤其是手背和面部。然而发作间期的检查可能是正常的。

1生化检测

对于先前诊断的患者，关键是获得之前能够确认诊断的记录。否则需要重复诊断检测，包括次尿PBG、ALA和卟啉的定量检测，结果需要用尿肌酐进行正常化。不必要采集24小时尿。HCP和VP发作时尿PBG和ALA升高可能没有AIP显著，并且发作间期大部分可能正常。有症状患者的尿PBG正常可除外三种常见的AHPs。非常稀释的次尿标本，如果没有用肌酐进行正常化校正可能导致假阴性。冷藏、冷冻或避光样品检测的短时间延迟不太可能造成假阴性结果。尿液或血浆卟啉分析能够鉴别特定的AHP类型，但最终明确依赖于基因突变检测。

2基因检测

经生化检测诊断AHP后，需通过基因测序明确具体突变，从而确定AHP类型。如果生化检测提示某类AHP，需要行相应致病基因测序。如果生化结果不能明确具体类型，则需要对导致AIP，VP和HCP三种疾病的基因突变进行检测。对于高危家庭成员，可以通过检测是否携带发病患者特定的基因突变来识别。基因检测不作为一线检测，因为总体而言，除了斯堪的纳维亚AIP和南非VP的创始者突变，此类疾病并没有常见的基因突变。此外，尽管一些突变与AIP反复发作相关，但没有预测疾病严重程度和预后的基因表型相关性。基因检测需要在有经验的实验室中进行，善于从偶然遗传多态性中鉴别出致病突变。

1实验室检查

血常规和铁蛋白作为基线检查，并至少每年检查一次。缺铁并非由AHPs导致，但在年轻女性中很常见，可造成慢性症状并需要治疗。低钠发生在25-60%的有症状病例中，尤其是发作期，恢复后可缓解。

2肾脏评估

代谢检测需要包含肾小球滤过率基线评估。AHPs有发生肾病的风险，尤其是慢性小管间质性肾炎或局灶皮质萎缩。近期研究表明人类肽转运蛋白2（PEPT2）基因突变与卟啉相关肾病有关。

潜在患者似乎没有罹患慢性肾病的风险。ASHE的肾病风险尚不清楚。由于儿茶酚胺产生增加导致的心动过速和高血压通常在急性发作期过后缓解。但是有些患者会发展为慢性高血压，需要进一步监测和治疗，从而防止肾损伤。慢性高血压是AHP的并发症还是共同存在的疾病尚不清楚。如果出现一线治疗不能控制的高血压或出现肾功能不全请转诊至肾内科医生。

3肝脏评估

所有患者都需要进行肝功能基线评估。血清转氨酶升高见于13%的急性发作期患者和一些临床无症状的患者。持续转氨酶异常的患者需要评估其他肝病的原因。肝活检可以帮助诊断共存疾病如非酒精性脂肪肝炎。

4神经评估

AHPs的主要症状体征是由于卟啉代谢产物作用于神经系统所致。急性发作可伴有轴突运动神经病和瘫痪。发作间期神经科会诊通常很有价值，以便更好的评估阳性神经系统发现或不能解释的症状，鉴别其他症状体征类似的神经系统疾病。反复频繁发作的患者可出现慢性神经性疼痛。这种并发症尚缺少相关研究，患病率和病因还不清楚。神经传导和肌电图研究可能发现慢性神经病变，也许是持续疼痛、感觉丧失或肌肉无力的原因。将来需要在偶发和反复发作的患者及ASHE中进行前瞻性研究。

1辨识、咨询和监测恶化因素

AHP患者管理的重要部分是识别和避免诱发或加重急性发作的因素。需建议患者避免可能的诱因，在使用新药物前查询公共药物数据库（http://www.porphyriafoundation.com/drug-database, http://www.drugsporphyria.org/）。

潜在携带者不易出现急性发作，但也应建议避免诱发因素。患者需维持均衡饮食，避免长时间禁食或节食。对于有些患者在急性发作早期给予碳水化合物可能获益，但缺乏临床证据支持。此外，维持高碳水化合物饮食不能预防发作，故并不推荐。计划减重的患者需要在营养学家指导下缓慢进行。过分节食和减肥手术会诱发发作。

反复发作症状严重的患者需要戒烟戒酒。ASHE和潜在的患者可适度饮酒而不诱发症状。有皮肤损害的HCP和VP的患者需要避免日晒，穿着防护服。建议所有AHP患者佩戴医学提醒手环。

此外，所有的杂合子无论是有症状者、ASHE还是潜在的患者都应该接受遗传咨询。一般而言是可以很好的耐受妊娠。此外，遗传家族突变的婴儿即使出现症状也可以接受治疗，且预后良好。

2******和手术的管理

准备进行手术的患者需要告知医生其所患疾病，并有足够的时间进行评估和计划。******师和外科医生术前评估需要包括了解患者目前用药、准备对AHPs安全******药品。对于频繁发作的患者可预防性输注高铁血红素，防止术前及术后发作，但缺乏明确的指南。对于手术禁食的AHP和潜在患者可常规静脉输注含葡萄糖的液体。重症患者可导致代谢压力，影响营养摄入，也可考虑使用上述策略。

3反复发作的预防

a) 高铁血红素

使用高铁血红素预防反复发作，甚至持续使用至已知诱因去除后。每年发作4次及以上的患者可考虑预防性输注或按需输注。这些患者的管理需高度的个体化。为防止反复发作，预防性输注可以每月、每两月或者每周一次。因为血红素通过血红素氧化酶快速代谢，其对ALAS1的影响持续不超过一周，故更低频率的使用可能无效。反复预防性输注高铁血红素6-12个月后需重新评估是否继续该治疗，可先中断，必要的时候重新开始，与减少剂量或用药频率相比可能更加有效。

对于发作有前驱症状的患者，可在门诊按需使用高铁血红素，从而控制症状避免住院。根据临床情况可进行单次或连续几天输注。但是已经发生严重腹痛、呕吐和高血压的患者不适合门诊治疗。他们可能迅速恶化，需要收住院。

因为高铁血红素含有9%的铁，长时间反复使用会导致铁过载，造成肝损伤和纤维化。因此，进行预防性或反复高铁血红素治疗的患者需要每3-6个月或输注12个剂量后检测血清铁蛋白。为了避免急性期的影响，血清铁蛋白需要在发作间期或下次使用前检测。当铁蛋白水平大于1000ng/ml时需要进行治疗性放血来减少铁负荷。或者将血清铁蛋白目标值降低至150ng/ml。很多这样的患者由于静脉通路有限而留置静脉港，反复的小静脉切开术可能更可行。

b)碳水化合物负荷

在急性发作早期，可对一些患者使用葡萄糖片剂或浓缩葡萄糖溶液进行碳水化合物负荷，但缺乏临床获益证据。也缺乏门诊预防性输注葡萄糖的获益证据。

c)周期性发作

一些AHP的女性患者随月经周期出现周期性发作，尤其是在孕激素水平最高的黄体期，并随着月经开始而缓解。其可以通过如下方法避免发作：1）识别并去除其他加重因素；2）使用促性腺激素释放激素（GnRH）类似物；3）使用低剂量避孕药；4）预防性输注高铁血红素。除非有其他适应症，不考虑切除子宫和卵巢。症状出现时监测血清孕激素水平可以明确是否为黄体期及孕激素诱导发作。GnRH类似物治疗需在月经期开始第1-3天进行，防止初始拮抗效应诱发排卵。尽管这些药物是类似物，长期使用促性腺激素受体会下调，阻止排卵和黄体形成。如果使用GnRH类似物防止发作，3个月后可使用雌二醇皮肤贴剂可防止出现停经症状和骨质疏松。无低剂量雌激素补充的治疗不建议超过6个月。6个月后转化为口服低剂量雌孕激素复合物，以确定是否能够很好的耐受低剂量孕激素。如果初始使用低剂量口服避孕药仍有发作，则难以确定是否为低剂量孕激素所致。频繁发作部分与月经周期相关的女性，可尝试使用GnRH类似物3个月，如果无效再停药。使用GnRH类似物有效预防反复发作的女性有骨质疏松的风险，可以通过补充雌激素或转化为口服低剂量口服避孕药来预防。这部分患者需要每年检测骨密度，以确保没有持续的骨质丢失。在没有孕激素的情况下，女性存在子宫内膜发育不良的风险，需要每年监测内膜情况。是否需要继续使用GnRH类似物，对于用药间隔6-12个月的患者需要评估或依个人情况来决定。

单次预防性输注高铁血红素，每周或黄体期1-2次，可以预防周期性发作。这种治疗需要患者到输液中心，而且较难做到输注时间与黄体期吻合。

4肝肾移植

在严重的、致残的、高铁血红素治疗无效的难治性患者中原位肝脏移植确实有效，且已有成功案例。因为原位肝移植存在相关的病死率，仅作为最后的治疗手段。此外，已有进展性神经病变、四肢瘫痪和呼吸麻痹的患者不适于肝移植。

有进展期肾病的AIP患者能够耐受并从肾移植中获益，常规使用免疫抑制剂过程中没有出现卟啉病的恶化。少数情况，伴终末期肾病的AIP患者可出现血浆卟啉升高，并见到类似于迟发性卟啉病的皮肤损害，这部分患者对肾移植反应好。部分反复发作合并终末期肾病的患者通过肝肾联合移植可以获益。

5新治疗

Givosiran是一种皮下使用的、处于研究阶段的N-乙酰半乳糖胺结合RNAi治疗，以肝脏ALAS1为靶点。临床前研究表明AIP小鼠使用Givosiran使得肝脏ALAS1沉默，从而预防和治疗急性发作。评估预防发作的临床试验正在进行中。

6随诊管理

连续监测需要个体化，重点是防止急性发作、反复住院和长期并发症。评估表应包括年龄、临床特点及所用的治疗（具体如病史、体格检查、用药情况生活质量、血液生化检测、大于50岁者筛查肝细胞癌、使用预防性高铁血红素者监测铁蛋白、使用GnRH类似物者监测骨密度和妇科情况等）。

有症状的AHP患者每年至少随访1次，接受预防性治疗或反复急性发作者需要更加频繁。急性发作出院后1月内需要随访，评估诱发因素、预防方法、疼痛和其他症状的控制。ASHE需每年随访，潜在的患者临床有需要时随访。

7心理评估和疼痛管理

反复发作和慢性疼痛可以对生理和情绪产生重要影响。其生活质量由于急性发作、慢性疼痛、疲劳、焦虑和抑郁而严重下降。对同时存在的焦虑、抑郁的心理评估和治疗可以长期获益。慢性疼痛患者需要每日服用止痛药，存在******类依赖。这些患者需要疼痛专家指导治疗。

8肝细胞癌筛查

在AHP患者中发生慢性肝纤维化或硬化的风险高于普通人群，肝细胞癌（HCC）风险增加。尽管ASHE患者肝癌风险也增加，但年龄大于60岁有症状的患者中HCC更加常见。没有证据表明潜在卟啉病患者的肝癌风险增加。反复发作大于50岁或既往有症状的患者，建议每6-12个月复查肝脏影像筛查肝细胞癌。筛查ASHE的数据有限。肝脏影像学检查是主要的筛查手段；亦推荐检测血清甲胎蛋白，但大部分AHP合并肝细胞癌的患者血清甲胎蛋白并不高。AHP患者需要注射病毒性肝炎疫苗。

9生育力、妊娠和避孕

AHPs女性生育力没有损害，除非反复发作导致虚弱或无排卵。已有报道发现生育诱导药物可诱发急性发作，需要谨慎使用。AHPs女性通常可以较好的耐受妊娠。频繁发作的患者妊娠期需要监测，有时AHP是在妊娠期首次诊断的。反复发作的患者流产率增加。因此，推荐孕前评估妊娠风险，妊娠期间密切监测。潜在的和ASHE患者妊娠期卟啉病发作风险低于之前发作过的患者，但证据有限。

尽管妊娠时孕激素水平高，但可能存在尚未确定的代偿保护机制。前3个月常出现的恶心和能量摄入减少可能会导致症状发作。高铁血红素治疗妊娠期发作是安全的，并不需要因此终止妊娠。但分娩后应继续进行监测，以防产后急性发作可能。

口服避孕药、激素释放植入物和子宫内节育器可以导致急性发作。有证据表明孕激素是触发因素，而非雌激素。因此，应避免仅使用孕激素避孕，包括植入物和宫内节育器，因为这些将导致全身孕激素水平增加，进而影响肝脏。尽管新型低剂量组合可能较传统的高剂量组合容易耐受，但雌孕激素联合会加重AHPs。反复发作的女性可能比ASHE和潜在患者更容易受到影响，但目前经验有限，需谨慎使用。由于已报道的经验有限，故无特定的组合方案推荐。不含孕酮的阻隔法避孕和宫内节育器是安全的。

AHP是一组复杂的临床异质性疾病，影响多个器官和系统，需要多学科共同管理，从而避免高发病率及生活质量降低。应当建立AHP患者诊断、治疗和咨询的标准化照顾流程，并根据每个患者临床情况制定个体化的随访频率和检查内容。

本文首次发表于 Hepatology，2017. Acute Hepatic Porphyrias: Recommendations for Evaluation and Long Term Management.

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 消化内科

陈洋 译，李晓青 审校