全基因组关联是从基因型到表型吗？由，里到

作者 吴苡婷 首发于上海科技报

为什么五大洲的人群皮肤颜色不一样，为什么有的人个子高，有的人个子矮？有的人眼睛大，有的人眼睛小？而植物的性状似乎也有很大差别，比如同一品种的豌豆会有高茎和矮茎，豌豆的花朵有白色也有红色。

  但是这样的表型差异，一度被认定是天然而定，一成不变的。18世纪的瑞典生物学家卡尔·冯·林奈是动植物双名命名法的创立者，对动植物分类研究的进展有很大的影响，但他也是生物神创的坚定支持者，他认为地球上包括人类在内的各种生物，都是上帝创造的，是一成不变的，或只能在种的范围内变化，不能形成新种。解剖学和古生物学的创始人法国科学家乔治·居维叶虽然是解剖学和古生物学的创始人，却也是物种不变论的拥趸。他认为动物有4种基本类型，即脊椎动物类型、软体动物类型、节肢动物类型和放射动物类型，这4种基本类型“毫无变化”。而法国生物学家拉马克则是一名生物唯心主义者，他认为是生物的“内部的力量”（即活力）驱动着生物的进化，使之越来越复杂完善。

  之后这样的论断被英国生物学家查尔斯·罗伯特·达尔文推翻，他提出了举世闻名的“进化论”。进化论认为，所有生物物种是由少数共同祖先经过长时间的自然选择过程后演化而成，也就是说各种表型很可能是环境演化的结果。恩格斯将“进化论”列为19世纪自然科学的三大发现之一，其他两个分别是细胞学说、能量守恒转化定律。

  1953年，美国生物学家詹姆斯·杜威·沃森和英国生物学家弗朗西斯·哈里·康普顿·克里克提出了双链DNA结构模型。自此人类第一次了解到各种生物学的表观差异可能来自于生命体内部基因的差异，表型只是表象，基因差异是根本所在。此外，科学家们发现基因还有两个特点，一是能忠实地复制自己，以保持生物的基本特征；二是基因能够“突变”，部分突变会导致疾病，绝大部分是非致病突变，突变可能是表型出现变化的根本原因。

  为了寻找基因与表型的关联，1990年7月，美国启动了人类基因组计划。2000年6月26日，参加人类基因组工程项目的美国、英国、法国、德国、日本和中国的6国科学家共同宣布，人类基因组草图的绘制工作已经完成。从外观差异到基因差异，人类似乎是由“表”及“里”，找到了表型差异的根源所在。我们也确实发现了很多单基因突变和多基因突变导致的疾病。单基因突变导致的疾病有家族性高胆固醇血症、蚕豆病、视网膜母细胞瘤等。多基因突变导致的疾病有唇腭裂、妊娠期胎儿脑积水等。

  但是探索科学的秘密并非一帆风顺，科学家很快就发现，在生物体内部从基因跨越到表型，还隔着千山万水。从微观上看，在细胞核内，会以DNA为模板转录出mRNA，然后在核糖体上将mRNA翻译成多肽，肽链曲折盘旋形成蛋白质，进入代谢阶段，之后才是器官、体质、心理和人体功能等的表型显现。此外，在现在成熟的测序技术手段背景下，基因组发现的疾病靶点几乎已经穷尽了，可还是有很多疾病并没有找到对应的靶点，这激发起了科学家强烈的探知欲望。

  再次把目光投向人体内部，科学家们由“里”及“表”再去找到一条条完整的“多米诺”链条，通过大样本采集和大数据分析，采用人工智能的方法探知表型背后的秘密。通过全景表型测量与数据汇算分析，帮助人们最终弄明白从基因到各尺度表型特征的关联机制及其对人体健康与疾病的影响，最终实现疾病精准治疗的愿景。这就是复旦大学推动的人类表型组研究工作的初衷和目的。

  人类表型组的研究也出现了一些令人意料不到的研究成果，比如一开始科学家认为10个手指的表型可能对应10个基因。但是在用大样本研究后发现，它们只与3个基因有关系，两个大拇指对应1个基因，两个小拇指对应1个基因，6个中间的手指对应1个基因。而用小鼠进行相关实验后发现，这3个基因与肢体发育有关系，因为发育过程的受力程度不同，最后导致了指纹形态出现差别。

  在高原习服表型组研究中，复旦科研团队已画出了其背后的基因组学图谱、转录组学变化图谱、表观组学变化图谱、蛋白组学变化图谱、代谢组学变化图谱、生化表型变化图谱等，为精准评估乃至未来预测普通人能否健康地去高原地区旅行、是否适合长期在高原地区工作提供了科学依据。

  科学上的每次重大发现都令人激动万分，但是任何一个领域科学秘密的最终揭开从来不是一蹴而就的，需要经过多次验证和反复的考察，找到更加严密的论证过程，也可能会在新的探寻过程中诞生出令人惊叹的全新科学发现。艰难困苦、蜿蜒曲折是科学研究工作的常态。追梦赤子心，由“表”到“里”，再由“里”到“表”，体现的是科学家们在追逐科学梦想时的坚持不懈和坚韧执着。

  科学研究本身就是一个不断探索、不断纠错、不断深化认识的过程，认识上出现偏差和错误在所难免，而永恒不变的是科学家们追求真理的决心和信念，这种决心和信念带领我们去获知更多的科学事实。