如何判断是否需要抗凝？检验视角
作者 | 白劲松 刘阳 李果
单位 | 成都市新都区中医医院检验科
前 言
血栓性疾病复杂多变，在一种或多种获得性因素的诱导下容易导致血栓形成。然而，出血与再栓等风险让抗栓药物的选择仍存在争议。实验室在抗凝之路上，又扮演着怎样的角色，检验人又该如何去参与抗凝。在抗凝的过程中出现的一些问题，检验人又该如何去思考？
案例经过
男性患者，77岁，因“头晕，呕吐4小时”于2月21日入院。现病史：入院前1月，出现咳嗽咳白色粘痰，量多不易咳出，伴活动后心累气紧，双下肢肿胀，左侧明显，剑突下胀满隐痛，无胸闷胸痛，无咳血，无恶寒发热，未予诊治。既往史：高血压病史10余年，脑梗死病史14年，现长期口服“华法林、美托洛尔、阿托伐他汀、硝苯地平缓释片”。
主要诊治经过：患者入院后完善相关检查，主要实验室检查：血小板计数68×109/L↓，凝血酶原时间（PT）11.7S，国际标准化比值（INR）1.03，活化部分凝血活酶时间（APTT）71.80S↑，凝血酶时间14.5S，纤维蛋白原（FIB）3.86g/L,D-二聚体2247ng/mg DDU↑，纤维蛋白（原）降解产物（FDP）20.3ug/mL ↑，促甲状腺激素6.36uIU/mmL，肝肾功能无异常。
核磁共振颅脑平扫：右侧额叶及双侧顶叶少许缺血/腔隙性脑梗死灶。右下肢静脉彩超：右侧腘静脉全程絮状增强恢复充填（考虑静脉血栓），最粗管径8.6mm。主要诊断：1.下肢静脉血栓形成；2.后循环缺血；3.腔隙性脑梗死；4.冠状动脉粥样硬化性心脏病；5.阵发性心房颤动；6.凝血功能异常等。
因凝血常规检测单独APTT延长，启动APTT纠正实验，即刻和温育1h均不能被纠正，提示患者血浆存在抑制物可能，高度怀疑存在狼疮抗凝物。后外送狼疮抗凝物检测，结果提示存在大量狼疮抗凝物。
表1 APTT纠正试验结果
图1 患者2月28日外送狼疮抗凝物检测结果
患者从2月21日到24日口服华法林钠片2.5mg（qd），24日监测凝血常规PT 12.7S,INR 1.11,APTT 64.6S↑,TT 13.9S,FIB 3.66g/L, D-D 2683ng/mg DDU ↑,FDP 28.74ug/mL↑。
患者阵发性房颤，INR未达标，结合其双下肢静脉血栓，改用低分子肝素抗凝治疗。2月25日至3月2日使用低分子肝素钠5000IU（皮下注射Q12h），监测凝血常规PT 11.00S,INR 0.97，APTT63.10S↑，TT15.00S,FIB 3.08g/L。
于3月2日下午行下肢静脉滤器置入术 下肢静脉造影术，但手术中仅抽出少量血栓，抽吸效果不佳，安排择期再行手术。3月3日至6日口服利伐沙班片15mg/d，于6日晚行下腔静脉置管溶栓术 下肢静脉造影（术中使用肝素钠注射液3000单位，尿激酶20万单位）。
血栓抽吸后，右股静脉血栓清除满意，管腔通畅，血流恢复，下腔静脉内血栓量减少，血流通畅。并继续口服利伐沙班片15mg（Bid）,8日复检血小板计数108×109/L↓，APTT 131.90S↑为危急值，患者无皮下瘀斑瘀点等相关出血倾向，故未进行特殊处理。
9日顺利取出下肢静脉滤器，10日复查凝血常规仅APTT83.5S↑，其余正常。患者于11日因好转出院，嘱继续口服利伐沙班3周至25日改为20mg（qd）维持3至6月，半月后复查下肢静脉彩超，并定期门诊复诊。
图2 患者3月8日凝血常规检测结果
案例分析
本案例患者最终得以好转出院，但从检验的角度仍有几点思考，值得探讨！
1.患者从2月21日到24日口服华法林钠片2.5mg（qd），为何INR由基线值1.03升高至1.11，抗凝效果为何如此不理想？
华法林的抗凝作用是通过抑制维生素K及其2,3-环氧化物的相互转化，其影响因素众多。根据专家共识，推荐国人的初始剂量为1-3mg，在华法林使用初期，因蛋白C和S的羧化作用受抑而具有促凝作用。所以在VTE急性期治疗，开始服用华法林的同时，应与普通肝素或者低分子肝素重叠使用5d以上，当INR达标至2.0-3.0并持续2d以上时，停用普通肝素和低分子肝素。
由于华法林相关的药物基因多态性，主要是CYP2C9和VKORCI，有30%-60%使用华法林的个体差异可能与基因多态性相关。部分患者可能由于华法林和肝脏受体的亲和力不同，导致华法林先天性的抵抗。当然，患者的饮食、药物、疾病状态等环境因素也会改变华法林的药代动力学。从患者的用药史来看，入院前长期口服华法林，而入院时检测INR为1.03，仍耐人寻味。
2. 患者入院时APTT单独延长，纠正试验不被纠正，建议临床送检狼疮抗凝物（LA）。那么应该如何选择送检时机呢？
该患者在送检LA时，是在已使用低分子肝素钠3天后，本次LA的检测采用了DRVVT法，该试剂含有中和试剂可以中和1U/mL的肝素。在使用治疗剂量的低分子肝素时，结果一般是可以接受的。部分LA试剂中的肝素中和剂（如聚凝胺）对LMWH的抗Xa活性灭活能力较弱，当怀疑正应用LMWH患者所获得的LA阳性结果为假阳性时，建议在注射LMWH后间隔至少12小时（尽可能接近下次注射前）采样复检。
3. 口服利伐沙班后，在3月8日送检凝血常规检测，为何PT仅轻度延长，而APTT却成倍增长？
本次检测标本和仪器状态等均正常，可排除外在因素影响。其CRP正常，APTT凝固曲线提示低凝。利伐沙班为直接Ⅹa抑制剂，推荐使用PT进行定性评估。使用直接Ⅹa抑制剂时，PT和APTT均可随其血浆浓度升高而延长。其血浆浓度较低时，PT常不敏感。PT延长时则可认为是直接Ⅹa抑制剂起效。患者的PT延长，可认为是服用利伐沙班起效。APTT成倍升高是否也为服用利伐沙班所致？
首先，TT并未延长，可排除肝素污染可能。其次，会是低分子肝素影响吗？患者于3月2日在注射低分子肝素钠5000IU后，检测凝血常规APTT也并无明显变化，而本次检测前低分子肝素的使用时间为3月6日，此因素影响可除外。再次，会是使用了尿激酶引起的吗？尿激酶主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治疗。能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，纤溶酶不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用。
主要经肝脏清除，半衰期<20分钟。而检测前尿激酶使用时间为3月6日，故可除外尿激酶影响。最后，查看抽血时间为在服用利伐沙班后不到1h内抽取，然而利伐沙班对PT的影响应该大于APTT，内源凝血因子活性又到底如何（很遗憾未检测），终究不得而知。
4.该患者能否诊断抗磷脂抗体综合征（APS）,又是否需要长期抗凝，甚至终身抗凝呢？
APS是一种获得性的血栓形成疾病，其诊断主要为2006年APS诊断的悉尼标准。该患者具有血管内血栓形成的临床表现，LA检测为阳性（很遗憾未同时送检抗心磷脂和抗β2GP-1抗体），但需要至少间隔12周后复检，才能诊断为APS。然而，抗磷脂抗体（aPLs）阳性亦可见于自身免疫性疾病、恶性肿瘤、感染性疾病、某些药物使用后等。
该患者存在血小板减少、静脉血栓形成、脑梗死、冠心病等临床表现，其抗核抗体谱和肿瘤标志物检测等均为阴性，无感染性疾病及相关药物使用，不除外原发性抗磷脂综合征可能。对于自发性血栓栓塞形成的APS患者应接受长期，甚至终身口服抗凝治疗。
案例总结
临床应用抗凝药物的过程中，由于病人的个体差异，如何平衡血栓和出血风险，除了根据临床医生的专业水平外，实验室的及时和定期检测也是非常必要的。对于使用抗凝药物后的数据分析及异常检查结果探讨，也离不开检验人的参与。所以，组建专业的抗凝团队，完善抗凝监测的实验室手段，构建检验与临床科室间沟通的桥梁，是十分必要的。
参考文献
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