治疗狼疮肾炎的生物制剂都有啥：新型生物标志物在儿童狼疮性肾炎

人气：190 ℃/2024-04-06 20:56:57

系统性红斑狼疮(SLE)是一种累及全身多个系统的慢性自身免疫性疾病｡狼疮性肾炎(LN)是SLE最常见的合并症,也是影响SLE预后的重要因素之一。

50%至82%的儿童SLE合并LN,其病情轻重不一､复杂多样,可能会出现无症状血尿､轻度蛋白尿､肾病综合征､急性肾小球肾炎､急进性肾小球肾炎到急性或慢性肾功能不全等症状｡

儿童LN的发生率高于成人,且因肾脏损害所致的病死率也高于成人｡文献报道,儿童LN中只有40%-60%能实现完全缓解,5年肾脏生存率为77%-93%,CKD5期的发生率高达15%｡LN患儿确诊和治疗的延迟会增加其终末期肾脏病的风险｡早期诊断LN,并给予及时精准的治疗方案可以延长生存率,改善预后｡

一､新型生物标志物

肾穿刺活检是诊断LN和评估肾脏病理损害程度的金标准｡肾穿刺活检的优点是可以直接显示LN患儿肾脏组织损害程度,并进行分类,评估病理活动性｡

目前国内外儿童LN的治疗指南大多是根据肾脏病理类型指导治疗｡肾脏病理还可以评估治疗效果,预测预后｡但是肾穿刺活检术作为一种有创操作,存在一定的风险性,并且不能轻易的反复操作,不适合对疾病活动性进行连续监测｡

因此,我们需要可以通过实验室技术定性或定量检测且与疾病发病机制或疾病活动性相关的非侵入性生物标志物｡理想的生物标记物应具有以下许多特性。

能特异地反映SLE患儿的肾脏受累;可以反映肾脏受累的严重程度;与肾脏病变活动性有关;可连续监测肾脏病情;比传统的临床或实验室参数更早地预测肾脏肾损害;标本易获取,价格低廉｡

近些年,除了传统的血清生物标志物(补体C3､C4和抗ds-DNA抗体等)和传统的尿液检查(尿蛋白､血尿等),一些新的生物标记物(如血清和尿液中的细胞因子､趋化因子､粘附分子和生长因子)等被用来早期诊断LN､预测LN的活动性及复发风险,判断肾脏病变的严重程度以及评估对治疗的反应等｡

1.血清生物标志物

（1）抗Clq抗体

补体Clq在凋亡小体､NETS和免疫复合物的清除中起关键作用｡编码补体Clq的基因缺陷会导致补体Clq水平降低和功能缺陷,使凋亡小体和NETS清除能力下降,继而产生大量的免疫复合物沉积于肾脏,引起自身免疫性疾病发生及肾脏损伤｡

抗体不仅消耗了机体的补体Clq还能与补体Clq结合形成免疫复合物沉积,引起肾脏损伤｡文献报道,抗Clq抗体不仅与LN发病有关还与LN疾病活动性密切相关。

并且对预测LN发病具有很高的敏感性和特异性｡除此之外,有研宄发现,抗Clq水平的升高可预测SLE患者合并增殖性LN(HI､IV型LN),其预测价值略高于抗ds-DNA抗体､补体C3和C4｡

（2）B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL)

BLyS又称为BAFF是TNF配体家族的一种细胞因子,与3种不同的受体(TACI､BCMA､BAFF-R)结合｡BLyS作为B淋巴细胞的刺激因子在B淋巴细胞的激活､分化和存活中起着至关重要的作用｡

APRIL是TNF配体家族的另一种细胞因子｡与BLyS类似,APRIL同时与TACI和BCMA结合,但不与BAFF-R结合｡文献报道,增殖性LN患者肾小球中BLyS､APRIL均显著升高,血清中BLyS､APRIL水平也有升高｡

此外,有研究发现,血清APRIL水平与蛋白尿水平､肾脏病理活动性相关并且能预测难治性狼疮性肾炎的治疗效果｡当血清APRIL>4ng/mL预测治疗失败,阳性预测值为93%｡血清APRIL水平有预测难治性狼疮肾炎发生的潜力｡

2.尿液生物标志物

（1）单核细胞趋化蛋白(MCP-1)

MCP-1是趋化因子CC亚家族的成员,主要是单核/巨噬细胞､淋巴细胞､肾脏固有细胞等细胞在炎症介质的刺激下合成和分泌,是炎症反应的始动因子｡

MCP-1通过趋化单核细胞和巨噬细胞到达肾脏并诱导其他炎症介质的释放,导致局部炎症反应,引起肾脏损伤｡无论是在血清中还是尿液中,MCP-1是迄今为止最常被研究的与SLE肾脏损伤相关的生物标志物｡

在LN动物模型中,阻断MCP-1的产生可以减轻肾脏损伤｡许多临床研宄证实,尿MCP-1水平显著升高能反映SLE患者存在肾脏损伤｡有研宄认为,活动性LN患儿的尿MCP-1水平明显高于无活动性LN患儿和健康对照组儿童,其尿MCP-1水平与LN的肾脏病理分型呈明显的相关性,并且在接受免疫抑制治疗后其尿MCP-1水平降低｡

（2）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)

NGAL是一种可溶性蛋白质,是脂质沉积蛋白家族的成员｡最早在中性粒细胞中发现,也存在于其他组织细胞如肾小管上皮细胞｡血清和尿液中NGAL作为急性肾损伤的生物标志物己被广泛研宄｡

NGAL作用多种多样,包括抑菌､促进细胞凋亡及促进细胞生长和分化等｡文献报道,尿NGAL水平对于儿童LN的诊断和肾脏病理分型的预测都具有高度敏感性和特异性｡

尿NGAL水平与SLE疾病活动度和肾脏病理活动指数呈正相关,这表明尿NGAL是预测SLE和LN疾病活动性的潜在生物标志物｡此外,一项亚洲前瞻性多中心研宄的结果表明,基线尿NGAL水平能够预测LN的治疗效果｡

进一步研究表明,虽然SLE患儿的血清和尿液NGAL水平均显著升高,但随着肾脏疾病活动的进展,只有尿液NGAL水平显著升高,尿液NGAL水平更有临床预测价值｡

（3）趋化因子10(CXCL10)

CXCL10是一种趋化因子,在干扰素的刺激下由血管内皮细胞､成纤维细胞和单核细胞合成和分泌｡CXCL10在与其受体CXCR3结合后,刺激T淋巴细胞向炎症部位迁移,参与LN的自身免疫反应｡

研究表明,CXCL10在大多数自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮､多发性硬化症和类风湿性关节炎等)中的表达和产生上调｡活动性LN患者尿中CXCL10水平及其受体CXCR3的mRNA表达升高,与24小时尿蛋白和SLEDAI评分呈正相关｡

（4）肾损伤分子-1(Kim-1)

Kim-1也称为T细胞免疫球蛋白域黏蛋白域蛋白-l(Tim-l),是一种跨膜糖蛋白,通常在肾脏中低水平表达｡Kim-1在肾小球纤维化和肾小管间质炎症中起作用。

在急性缺血性肾损伤､多囊肾､慢性肾病和LN患者中水平上调网｡有研究测量了一组活动期和非活动期LN患者的尿Kim-1发现,与非活动性LN患者相比,活动性LN患者的尿Kim-1水平显著升高｡

（5）肿瘤坏死因子样调亡诱导因子(TWEAK)

TWEAK是TNF配体家族的一种细胞因子,主要是由单核细胞､树突细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞合成和分泌｡TWEAK作为促炎细胞因子通过与受体Fnl4结合介导许多生物学效应。

如诱导其他细胞因子､趋化因子和其他促炎症介质上调。肾脏固有细胞如系膜细胞､足细胞､肾小管上皮细胞表面均可见Fnl4受体｡因此,TWEAK可促进肾小球系膜细胞释放炎性趋化因子,引起炎性细胞浸润,导致肾脏损伤｡

（6）游离轻链(FLC)

正常免疫球蛋白分子由两条轻链和两条重链组成｡FLC是由B淋巴细胞或者浆细胞释放的未与重链结合的轻链｡B淋巴细胞增殖活化和自身抗体的大量产生在LN的发病机制中起着关键作用｡在免疫球蛋白的过度合成过程中,大量的FLC从浆细胞中释放出来｡因此在LN活动期,可能产生过量的FLC,导致尿FLC排泄增加｡

（7）白细胞介素(interleukin-6)

IL-6是由单核细胞､B淋巴细胞､T淋巴细胞､内皮细胞､成纤维细胞和系膜细胞等多种细胞合成和分泌的一种细胞因子｡IL-6介导多种功能,如诱导巨噬细胞､T淋巴细胞及B淋巴细胞分化,诱导肾小球系膜细胞增殖,在系膜增生性肾小球肾炎中发挥积极作用｡

IL-6被认为是SLE发病机制中组织损伤的关键介质,并与******性自身抗体的产生有关｡但是,有研宄发现SLE患者中,LN组和非LN组之间尿IL-6水平没有差异,这表明尿IL-6可能不适合评估SLE患者的肾功能损害｡

二、蛋白质组学

传统上,血清和尿液中的生物标记物是通过评估与LN发病机制有关的候选蛋白进行的｡但是该方法受到假定疾病发病机制理解的限制｡相反,无差别的高通量蛋白质组学方法同时评估大量蛋白质,从而有可能识别出新的生物标记物｡

最近一项研究发现,与非活动性LN患者相比,活动性LN患者的血清蛋白Axl､铁蛋白和可溶性肿瘤坏死因子受体II(STNFRII)水平显著升高｡其他蛋白质如骨桥蛋白(OPN)､可溶性肿瘤坏死因子1型受体(sTNFRl)､胰岛素样生长因子结合蛋白2(IGFBP2)和基质金属蛋白酶10(MMP-10)能够显著区分SLE患者组和健康对照组｡