化学性出血性膀胱炎治疗，出血性膀胱炎的研究进展
出血性膀胱炎（HC）是以放射性或化疗后持续血尿和下尿路症状为特征的疾病。其发病机制尚不清楚，但被认为与化疗后*********毒性或放疗后纤维化/血管重塑有关。尽管现有的治疗策略（包括电凝、高压氧治疗、A型肉毒毒素和其他膀胱灌注疗法）在一些队列研究中显示了短期的疗效，但HC患者尚未有标准治疗方案。在这一背景下，包括他克莫司脂质体在内的新型药物有望成为改善HC治疗的潜在靶点。本文总结了HC的发病率、发病机制及其不同治疗策略，希望能给临床医生带来些许启发。
HC的发病率和严重程度
HC是放疗或化疗的并发症之一，以血尿、下尿路症状和/或凝血和危及生命的出血为特征。研究表明，盆腔恶性肿瘤放疗后HC发生率约11.1%（前列腺11.1%，宫颈3-6.7%，膀胱2-10%），系统性环磷酰胺或异环磷酰胺后HC发生率约5-18%。据估计，放化疗所致HC合并发生率每年约5万-12.5万例。化疗所致HC的发病时间从数周到数月不等，放疗所致HC的发病时间则可长达20年。与放射性膀胱炎相关的危险因素包括较高的总辐射剂量和较高的膀胱照射表面积。化疗所致的HC与较高的个体和累积化疗剂量、雄激素剥夺治疗的使用及经尿道前列腺电切术史有关。
鉴于其相对罕见，发病率较高，且缺乏明确的标准治疗，HC的管理具有挑战性。重症HC可导致住院时间延长或死亡，即使是轻症HC也与致残症状有关，包括尿频、尿急和下尿路及盆腔疼痛。潜在病因如病毒感染、放射治疗或其他因素也可能有助于HC的发生发展。
目前有多种分级方案对其严重程度进行分类，例如放射治疗肿瘤学组和欧洲癌症研究与治疗组织（RTOG/EORTC）提出的迟发性放射损伤分级标准（表1）。其他量表包括常见不良事件术语标准（CTAE）和改良放射性神经病变症状分级量表（LENT-SOMA）。
表1 出血性膀胱炎的RTOG/EORTC分级标准
HC的检查
HC的症状与感染或恶性肿瘤的症状重叠，因此HC是排除性诊断。HC的初始检查包括详细的病史（血尿，下尿路症状，排除尿路感染/肿瘤/尿石症，既往/用药史）和体格检查。应进行血尿的标准实验室评估（全血细胞计数、尿培养、细胞学检查）。如果患者有明显的下尿路症状且病因不明，可考虑残余尿和尿动力学检查。最重要的是，膀胱镜检查及上尿路成像对排除恶性肿瘤或结石有重要意义。在更严重的情况下，应该优先考虑血流动力学稳定性和膀胱******的快速评估。无感染、恶性肿瘤或尿石症征象、有血尿、有化疗或放射暴露史的患者很可能患有HC。
急性HC的治疗
目前还没有针对HC患者的标准治疗方案，现有的治疗方法可能无效、有风险或两者兼而有之。关于HC管理的指南也同样有限。作者推荐基于RTOG/EORTC分级的疾病严重程度的治疗方法（图1）。膀胱镜下电凝止血治疗可以用来控制血尿。
图1 基于RTOG/EORTC分级的疾病严重程度的治疗方法
持续性HC的治疗
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高压氧治疗
高压氧治疗（HBOT）是目前研究最多的HC疗法，它通过高氧促进健康膀胱组织的新生血管形成和生长，这被认为可以增加局部组织氧分压，减轻水肿，促进新血管形成并改善伤口愈合。最近的一项包括1项随机对照试验、2项前瞻性试验和11项回顾性病例研究的meta分析结果显示，HBOT在84%的HC患者中达到部分或完全缓解。另有证据表明HBOT疗效持久，在81%的患者中可持续10年。然而，HBOT治疗时间长，疗程频繁（在2-3个月可达30-60次），使得HBOT不适用于治疗持续性HC患者。HBOT禁用于幽闭恐惧症、COPD、癫痫发作患者，并可能导致患者气压伤和/或氧中毒。
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膀胱内灌注
治疗HC的膀胱内药物包括明矾、氨基己酸、前列腺素和福尔马林。明明矾是一种促进蛋白质沉淀以降低毛细血管通透性、收缩细胞间隙、收缩血管和硬化内皮的非特异性药物，其不良反应包括膀胱痉挛、排尿功能障碍和肾毒性。有研究对40例HC患者采用明矾膀胱冲洗治疗，结果显示60%的患者症状有所改善，出院前无需进一步治疗，但只有32%的患者在随访时不需要进一步的治疗。同样，氨基己酸在治疗HC方面也证据有限，尚需进一步评估。
关于膀胱灌注前列腺素治疗HC的案例和队列研究相对较多，其缓解率为50-65%，最常见的副作用的是膀胱痉挛。
福尔马林滴注通常被最后考虑，因为它会导致膀胱功能下降和极度膀胱疼痛，尽管在患者可以耐受的情况下其疗效是有利的。目前该疗法样本量最大的研究纳入了25例膀胱大出血患者（1例继发于环磷酰胺，15例继发于盆腔放疗），其中88%在4个月内实现止血。然而，副作用包括膀胱直肠瘘、输尿管肾积水、上尿路扩张和膀胱外渗，特别是在福尔马林浓度较高时（10% vs. 4%）。2017年进行的一项最新研究表明，福尔马林治疗后膀胱功能障碍的疗效和风险相似。
A型肉毒毒素（BoNT-A）对HC的治疗功效证据仅限于小案例研究和动物模型研究。BoNT-A主要有助于缓解HC/RC继发的LUTS，但不能改善出血。
新兴疗法和他克莫司脂质体
他克莫司脂质体（LP-10）是HC/RC的实验性治疗药物，是一种免疫抑制剂，通过与FKBP-12结合，抑制IL-2依赖的T细胞活化和细胞介导的反应，减少IL-2、TNF-α、IL-3、IL-4、CD40L等促炎信号的转录。通过与靶细胞膜的脂质体融合促进局部吸收，可能会减少包括肾毒性和高血压在内的不良反应。目前关于LP-10对HC影响的证据仅限于1例病例报告，但其II期、多中心剂量范围研究将于2023年内完成并公布。
HC的预防
HC预防策略重点是在接受造血细胞移植的患者中使用美司钠和强迫利尿。美司钠是一种泌尿系统保护剂，可使*********失活，从而降低膀胱毒性的风险。美国临床肿瘤学会指南推荐静脉注射美司钠作为异环磷酰胺化疗期间的保护剂。强迫利尿，包括以250 mL/小时静脉注射生理盐水和速尿来维持尿量，可与美司钠联合使用以进行泌尿系统的保护。尽管强迫盐水利尿被认为更具成本效益，但将其有效性与美司钠进行比较的证据却是混杂的。一项纳入200例造血细胞移植患者的试验中，美司钠和持续膀胱冲洗组中3、4级血尿发生率相同（18%）。
目前尚无关于在接受环磷酰胺治疗的非癌症患者中使用美司钠或在接受环磷酰胺治疗的患者中预防晚期放射性膀胱炎的既定指南。氨磷汀是一种具有细胞保护特性的氨基硫醇，在预防放射引起的急性膀胱毒性方面显示出潜在价值。在一项205例患者参与的随机试验中，4-7周时氨磷汀组的>2级急性膀胱毒性发生率显着降低（14% vs. 5%），但缺乏长期疗效的数据。
参考文献：
[1] Li KD, Jones CP, Hakam N, et al. Haemorrhagic cystitis: a review of management strategies and emerging treatments [published online ahead of print, 2023 Jul 28]. BJU Int. 2023;10.1111/bju.16140. doi:10.1111/bju.16140
编辑：Gardenia
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