利多卡因******效果不好什么原因？Neuroscience，Bulletin单次注射*********可产生什么影响

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单次注射*********通过增强纹状体直接通路神经元的活动损害小鼠强化学习行为

Single Exposure to Cocaine Impairs Reinforcement Learning by Potentiating the Activity of Neurons in the Direct Striatal Pathway in Mice

第一作者：刁志君1通讯作者：任维1、田英芳21陕西师范大学现代教学技术（教育部）重点实验室2陕西师范大学生命科学学院

*********滥用与情感认知功能障碍之间的关系及其机制研究已经非常深入广泛，但偶尔或单次使用*********引起神经系统功能障碍及相关机制尚需进一步研究。负强化学习范式作为操作性学习范式的一种，可以研究动物如何通过感觉系统辨别环境中的不利或者危险因素，并通过纹状体-基底神经节环路做出决策，进而巧妙回避。纹状体作为基底神经节环路的主要输入结构，其谷氨酸能突触可塑性不仅是多种成瘾性药物的作用靶点，而且对适应性行为如强化学习至关重要。而单次*********暴露且在药物代谢后，是否会对强化学习能力造成影响尚不清楚。

本研究利用足底电击负强化学习模型，发现小鼠接受单次注射*********24 h后，会显著影响其负强化学习行为，主要表现为学习曲线下降缓慢，逃避潜伏期延长，错误次数增多等。通过脑片膜片钳与单细胞PCR技术联用，评估了负强化学习后小鼠背内侧纹状体直接通路和间接通路体两类神经元的突触可塑性变化。结果表明，单次注射*********24 h后，小鼠背内侧纹状体D1-MSNs突触后响应增大，这种增强效应阻碍了本该由负强化学习行为介导的D1-MSNs突触传递增强，从而使注射*********后再进行负强化学习的小鼠表现出突触传递减弱。根据突触的动态可塑性原理，先前的突触活动会影响该突触之后的状态。因而，本研究在脑片水平上，通过电刺激模拟小鼠在单次注射*********24 h后经历负强化学习的突触可塑性变化，发现通过高频刺激，在正常动物纹状体D1-MSNs神经元上诱导出长时程增强现象，但单次注射*********24 h后的动物，反而出现了去增强现象。可见，*********的持续作用将对以背内侧纹状体D1-MSNs结构和功能为基础的负强化学习行为产生长久的影响。进一步利用化学遗传技术，在负强化学习进行前激活D1-MSNs会损害小鼠的负强化学习能力，在一定程度上模拟了*********注射后对负强化学习的影响；在单次注射*********24 h后，通过抑制D1-MSNs的活动，可以有效缓解由*********造成的负强化学习行为缺陷。

综上所述，单次*********注射24 h后，可以引起小鼠负强化学习行为障碍；背内侧纹状体D1-MSNs谷氨酸能突触传递增强可能是造成负强化学习行为障碍的主要原因。本研究结果在一定程度上解释了偶尔或者单次使用*********等成瘾药物对认知学习行为的影响，也为*********使用者的行为矫正提供了一定的理论依据。

关键词：*********；强化学习；纹状体；中型多棘神经元；长时程增强