骨质疏松双膦酸盐有什么副作用？双膦酸盐治疗成骨不全症疗效如何

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成骨不全症( osteogenesis imperfecta，OI ) 位列国家《第一批罕见病目录》，患者因骨胶原蛋白异常导致骨骼较脆、易骨折，又被成为“瓷娃娃”。实际上，OI带来的困扰远不止于此，常见的临床症状还可能包括进行性骨畸形、脊柱侧凸、听力下降等。

应用于OI治疗的药物主要包括：骨吸收抑制药物（双膦酸盐、地舒单抗）、促骨形成药物（特立帕肽），以及同时具有抗骨吸收和促骨形成作用的硬骨抑素抗体^[1]。近30年来，有足够的文献证实双膦酸盐药物的疗效，有关该药的研发与应用也在不断发展。

对成骨不全症群体而言，对双膦酸盐更熟悉的说法是一代、二代、三代药物，这些药物有哪些区别？又该如何选择？在瓷娃娃罕见病关爱中心主办的第八届瓷娃娃病友大会上，上海交通大学医学院附属新华医院内分泌遗传代谢科研究员张惠文教授，带大家回顾了历代双膦酸盐口服药、静脉药的文献，介绍其临床效能，并分享了关于OI的前沿治疗理念。

双膦酸盐药物的发展历程

张惠文教授介绍道，1977年第一代的双膦酸盐药品依替膦酸钠上市，它可以用于治疗绝经后妇女骨质疏松性骨折、类固醇类激素诱导的骨质疏松。氯曲膦酸盐除口服给药外、还可静脉注射，主要治疗骨转移性乳腺癌、早期前列腺癌骨转移相关事件、恶性肿瘤引起的高钙血症等。

随着研究不断进展，1998年，第二代双膦酸盐药物帕米膦酸盐和阿仑膦酸盐上市。帕米膦酸盐静脉给药，阿仑膦酸盐口服使用，由于部分患者对静脉注射接受度差，因而阿仑膦酸盐使用依从性相对更高。帕米膦酸盐可以治疗儿童成骨不全、绝经后妇女骨质疏松、小儿维生素D中毒、恶性骨转移疾病、恶性肿瘤疼痛及Pagets病。阿伦膦酸盐可以治疗绝经后妇女骨质疏松、男性骨质疏松、糖皮质激素性骨质疏松等。

第三代双膦酸盐有三种：伊班膦酸盐、利塞膦酸钠、唑来膦酸。利塞膦酸钠抗骨吸收的作用更强、活性更强，临床使用的剂量更小、不良反应更少，该双膦酸盐有较好的骨骼的亲和性与抗骨吸收的活性，随着范围的增加可以提高药物的稳定性和升温利用度。伊班膦酸盐可能会引起严重的消化道不良反应，甚至腐蚀性食管炎和胃炎，浓度较高时会发生眼部不良反应。唑来膦酸快速静脉注射更易造成严重肾毒性，长期用药需要考虑肾毒性和肾损伤。

张惠文教授指出，三代药物治疗作用和不良反应差距不大，但第三代双膦酸盐唑来膦酸疗效非常强，其治疗间隔可长达半年一次，如果患者骨强度足够高，可进一步延长用药间隔。总体来看，随着药物结构的不断演变，双膦酸盐抗骨吸收的效果在不断增强。

二代疗效：帕米磷酸盐VS阿伦磷酸盐

接下来，张惠文教授向大家介绍了二代双膦酸盐药物的临床实际应用病例，据此衡量不同药物的具体疗效。

帕米膦酸盐

临床上首位接受含氮膦酸盐、帕米膦酸盐静脉注射治疗的是一位12岁女性患者，治疗时长一年。患者治疗前脊柱侧位片上锥体高度明显较窄，治疗后锥体高度明显增加，通过骨密度的检测发现骨密度增加，可见骨头致密环，钙沉积。

那么帕米膦酸盐对重度OI患者的疗效如何？根据文献病例统计回顾，重度OI患儿翻身约在46个月（即4岁左右）。接受双膦酸盐治疗后，患儿12个月即可翻身，17个月可以爬行，独坐、站立和行走能力都得到了显著提升。所以，重度OI患儿使用双膦酸盐治疗可有效促进大运动的发育。

经报道，OI患者治疗时间越长，身高和体重均得到的改善将更为显著，但依然落后于正常儿童。帕米膦酸盐治疗可以显著提高骨密度、改善患者生活质量，低龄儿童使用帕米膦酸盐，其锥体高度会随着治疗时间的延长明显增加。

另外有文献追踪报道了出生2周到18岁之间的167名婴儿及青少年OI患者，随着治疗时间延长，骨密度、骨体积的显著增加，治疗前后骨折次数减少了70%-80%。该药物明可显促进患者的生活质量的改善，并有着远期疗效。

张惠文教授总结道，帕米膦酸盐可以改善骨痛，提高活动能力，降低骨折的发生率，增加腰椎骨密度，降低OI的生化标志物，提高生活质量。治疗开展越早，疗效越好。其不良反应和大多数药物一样，多数患者会出现短暂发热，同时钙质沉积会导致肾功能的损害。

阿伦膦酸盐

阿仑膦酸盐为口服药物，疗效与静脉给药相同，可用于4-14岁OI患儿，治疗周期2年。该药可以提高骨密度、降低生化标志物，且耐受性较好。

阿伦膦酸盐和帕米膦酸盐儿童青少年的疗效相比较，均可显著骨密度增加、骨折发生率均有显著下降，症状较轻的患者使用阿伦膦酸盐疗效更突出。阿仑膦酸盐对儿童和成人都有较好的耐受性，副作用与帕米膦酸盐相同，如上腹部不适、恶心、骨折愈合延迟等。

三代药物的应用疗效

三代双膦酸盐——唑来膦酸需要一年输注两次，疗效比较显著，以降低骨折频率和骨痛，改善运动能力。

据报道，3名OI患儿使用唑来膦酸治疗大约2年后，骨折次数、骨痛有显著改善、骨密度持续增加、临床严重程度评分下降，且改善运动发育的功能非常显著。此外还有报道，42名OI患者使用唑来膦酸治疗2年后，锥体高度得到显著增加、骨密度的增加、骨代谢指标明显改善。

不论是第二还是第三代双膦酸盐，副作用均是类似的，张惠文教授分享了自己服用双膦酸盐的体验，“肌痛、发烧等都到了住院程度”，但整体上仍是可接受的。她指出，患者要注意避免严重的不良反应，比如肾功能损害、下颌骨坏死、骨无菌性坏死等。

同时，张惠文教授也提到有文献发现，使用双膦酸盐可能有潜在益处，包括能通过血脑屏障，减轻阿尔茨海默症、神经退行病变的风险，并且可能有抗肿瘤的效果，有文献称其可以降低直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌发生的风险。

小结

双膦酸盐是具有高骨亲和力的抗吸收剂，是临床上用于治疗骨代谢的相关药物。它不仅用于治疗骨质疏松、Paget骨病、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤骨转移、成骨不全等疾病，在骨关节炎、骨巨细胞瘤、关节置换术后假体周围骨溶解、髋部骨折等临床场景也有较好的疗效。

张惠文教授总结，目前临床中第一代药物应用较少，第二代在临床上应用较为广泛，第三代的药物活性最强、给药次数较少，期待未来能有更多新药问世，为广大OI患者带来福音。

专家简介

张惠文

研究员/副主任医师，博士生导师

上海交通大学医学院附属新华医院、上海市儿科医学研究所、上海市儿童罕见病诊治中心 儿童内分泌遗传科。

上海儿童内分泌遗传代谢学组副组长，中华医学会儿科学分会儿童内分泌遗传代谢学组委员，《中华儿科杂志》编委、《临床儿科杂志》编委。

曾多次承担国家自然科学基金，及教育部、上海市科委，上海市教委和上海市卫生局资助的项目。曾入选上海市科委青年科技“启明星”及跟踪计划和上海交通大学医学院“高峰高原”计划。发表第一作者及通讯作者SCI论文30余篇。

擅长尼曼匹克病、戈谢病、黏多糖贮积病、黏脂病、骨骼畸形、脑白质病、发育落后/倒退等罕见疾病和儿童内分泌遗传代谢科常见疾病的诊治。

参考文献：

[1] 蔡诗雅,张浩. 成骨不全症的药物治疗[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2021,14(5):525-530.

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本文首发：医学界罕见病频道

本文整理：尼莫

责任编辑：柳柳

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